本申请涉及用于治疗耐已知疗法的癌症的金络合物。在一些实施方式中，所述癌症耐第一PARP抑制剂和/或所述金络合物与第二PARP抑制剂组合使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金络合物与奥拉帕尼或其他PARP1/2抑制剂的组合用于治疗耐所述PARP1/2抑制剂的癌症的用途本专利技术涉及癌症，并且尤其涉及用于治疗、预防或减轻癌症的新组合物、疗法和方法。癌细胞的特征在于基因组不稳定性，这主要源于活性氧/氮物质(“ROS”)、电离辐射、化疗剂和偶然的基因突变产生的DNA损伤。因此，DNA损伤是许多癌症治疗的直接和间接目标。真核细胞已经发展出复杂的信号传导-转导机制-DNA损伤应答(“DDR”)，其可维持细胞基因组的完整性。DDR可以检测DNA损伤并且修复它们，和/或暂时和永久地抑制细胞周期，和/或促进细胞死亡。参与DDR的基因的异常修复机制和突变促进了人癌症的出现、发展和进展。不幸的是，对药物疗法的固有或获取的耐性仍然是不可避免的挑战。数个特征，比如肿瘤的细胞组成、肿瘤微环境和药物效率导致肿瘤细胞通过与健康细胞在不利条件下生存所利用的相同机制压制了药物治疗。多ADP核糖聚合酶(PARP)修复损伤的DNA。与普通细胞相比，数种形式的癌症更取决于PARP，这使得PARP成为用于癌症疗法的有吸引力的目标。迄今为止，FDA批准的唯一一类抑制DDR的癌症疗法是PARP抑制剂(PARPis)。批准的PARPis包括奥拉帕尼(商标名LYNPARZA(AZ和Merck))、尼拉帕尼(商标名ZEJULA(GSK))、鲁卡帕尼(商标名RUBRACA(ClovisOncology))和他拉唑帕尼(商标名TALZENNA(Pfizer))。第一个获得批准、研究最多和使用最多的PARPi是奥拉帕尼(2014年首次获得FDA批准)。PARPis抑制DNA单链断裂(SSB)修复过程-DDR的一个关键组成部分。SSB的抑制可导致DNA双链断裂(DSB)。如果SSB修复被抑制，则癌细胞变得更加依赖这种DSB修复过程。如果这种DSB修复过程失活(例如，由于基因突变)，则可出现细胞凋亡(细胞死亡)。PARPis被批准用于治疗各种类型的卵巢癌和乳腺癌患者(根据患者的遗传亚型和疾病进展状态)。前列腺癌、肺癌和胰腺癌等的后期临床研究也在进行中。对PARPi疗法的耐性是重要并且日益增加的临床问题。特别是，复发性肿瘤可比原始肿瘤更具侵袭性。每个获批的PARPi对于DNA单链断裂修复抑制具有相同的作用机制。这称为“PARP捕获”机制，由此PARPi药物与PARP1的催化结构域结合，而PARP1附接至DNA损伤。不需要抑制PARP酶家族的其他成员。由于现有的PARPis具有相同的作用机制并且可能具有相同的耐药机制，因此对一种PARPi具有耐性的临床病例可已经对所有其他批准的PARPis表现出耐性。因此，PARPi耐性已被证实为临床上的一个主要问题。本专利技术源于专利技术人尝试克服与现有技术相关的问题的工作。根据第一方面，提供了用于治疗耐已知癌症疗法的癌症的金络合物。有利地，专利技术人已经发现金络合物令人吃惊地有效治疗耐已知疗法的癌细胞。在第二方面中，提供了治疗、预防或减轻受试者中耐已知癌症疗法的癌症的方法，方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的金络合物。金络合物可为式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或多晶型：其中R1至R5各自为OR6、SR6、NR6R7或SR8，并且R1至R5中的至少一个为SR8；R6和R7各自独立地为H、COR9、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R8为Au或AuPR10R11R12；并且R9至R12各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。可理解的是，上述化合物中的原子可被其同位素取代，并且该化合物仍将落入该式的范围内。例如，上述结构之一中的氢可被氘取代，并且这种化合物将落入相关式的范围内。优选地，金络合物为式(I)的化合物。式(I)的化合物可为式(Ia)的化合物：优选地，R1至R5中的一个为SR8。优选地，R1至R4各自为OR6。R6每次出现时优选地独立地为H或COR9。R9每次出现时优选地为C1-C3烷基，并且最优选为甲基。因此，在一个实施方式中，R6每次出现时为COCH3。在可选的实施方式中，R6每次出现时为H。R5优选地为SR8。在一个实施方式中，R8为AuPR10R11R12。R10至R12优选地各自为C2-C4烷基，并且最优选地各自为丙基。因此，R8可为AuP(CH2CH3)3。在可选的实施方式中，R8为Au。因此，金络合物可为金诺芬或金硫葡糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或多晶型。可理解的是，金诺芬和金硫葡糖具有如下结构：术语“药学上可接受的盐”可理解为指本文提供的化合物的任何盐，其保留了化合物的生物学特性并且是无毒的或另外对于药物用途为不是非期望的。这种盐可衍生自本领域公知的多种有机和无机抗衡离子。这种盐包括，但不限于：(1)与如下的有机或无机酸形成的酸加成盐，比如盐酸、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、腺苷酸、天冬氨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、已酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-庚-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂酰基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、黏糠酸等酸；或(2)当母体化合物中存在的酸质子(a)被金属离子，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子、或碱金属或碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、铵取代时，或(b)当与有机碱，比如脂族胺、脂环族胺或芳族有机胺，比如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基铵盐氢氧化物等配位时形成碱加成盐。药学上可接受的盐可以包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，并且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，比如氢卤化物，例如盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；碳酸盐或碳酸氢盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、山本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗耐已知癌症疗法的癌症的用途的金络合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190927 GB 1913957.51.一种用于治疗耐已知癌症疗法的癌症的用途的金络合物。
2.根据权利要求1所述用途的金络合物，其中所述金络合物为式I、式II、式III、式IV或式V中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或多晶型：
其中R1至R5各自为OR6、SR6、NR6R7或SR8，并且R1至R5中的至少一个为SR8；
R6和R7各自独立地为H、COR9、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8为Au或AuPR10R11R12；并且
R9至R12各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
3.根据权利要求2所述用途的金络合物，其中所述金络合物为式(I)的化合物。
4.根据权利要求3所述用途的金络合物，其中所述式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：
5.根据权利要求3或4所述用途的金络合物，其中R1至R4各自为OR6。
6.根据权利要求3至5中任一项所述用途的金络合物，其中R6每次出现时独立地为H或COR9，并且R9每次出现时为C1-C3烷基。
7.根据权利要求6所述用途的金络合物，其中R6每次出现时为COCH3。
8.根据权利要求6所述用途的金络合物，其中R6每次出现时为H。
9.根据权利要求3至8中任一项所述用途的金络合物，其中R8为AuPR10R11R12，并且R10至R12各自为C2-C4烷基。
10.根据权利要求3至8中任一项所述用途的金络合物，其中R8为Au。
11.根据权利要求1所述用途的金络合物，其中所述金络合物为金诺芬或...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·哈里森，M·杜尔，乌利亚纳·巴什塔诺瓦，
申请(专利权)人：瓦西提制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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