蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用制造技术

本发明专利技术涉及骨质疏松药物技术领域，特别涉及一种蛋白酶抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用。本发明专利技术的通过将蛋白酶体抑制剂应用于制备骨质疏松药物，使得蛋白酶体抑制剂PR171抑制蛋白酶体的活性，然后使破骨细胞中的β－catenin含量表达增多，打破骨形成和骨吸收的平衡，降低或减弱破骨细胞的活性，抑制破骨细胞分化，促进成骨细胞更多的增殖，以达到骨生成和增长的目的；特别的，PR171在治疗骨质疏松药物中的含量为10～25μmol/L。

【技术实现步骤摘要】
蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用
本专利技术涉及骨质疏松药物
，特别涉及一种蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用。
技术介绍
骨质疏松症(Osteoporosis，简称OP)是一种系统性、代谢性的骨骼疾病，是指人体的骨含量减少和骨微小结构改变，其特征在于骨量减少和骨组织微结构的恶化及易发生骨折，增加了骨的脆性，容易导致骨折，尤其是髋部的骨折，导致患者的身体机能和生活质量显著降低。随着经济和社会的发展，社会老龄化的日益加重，OP是常见的慢性疾病之一，在老年人的骨疾病中居于首位，使患者尤其是绝经后女性患者更容易发生脆性骨折。因此，治疗骨质疏松症的最终目标是恢复骨折前的功能水平并降低随后的骨折风险。成骨细胞(osteoblasts，OB)是骨骼形成的主要功能细胞，它们负责骨骼基质的合成、分泌和矿化。成骨细胞起源于骨髓间充质干细胞，最初前体成骨细胞不断增殖，然后成骨细胞进一步成熟，和胶原一起共同组成基本骨架，经过钙磷元素的沉积生成新的骨质。在1873年，Kolliker首次报道发现破骨细胞(osteoclasts，OC)，破骨细胞来源于单核巨噬细胞系，是专门的骨吸收细胞，破骨细胞在骨表面上移动时吸收骨基质，可以控制生理和病理性骨转换，参与骨骼代谢的全过程。骨代谢平衡依赖骨形成和骨吸收的平衡，一旦破骨细胞介导的骨吸收过度活跃时，会导致骨质疏松症等骨病的发生。蛋白酶体就是存在于真核细胞中的蛋白酶复合体，它可以将细胞内非必需的蛋白质降解成短肽，进一步清除非必需蛋白质，在机体蛋白质代谢中尤为重要。PSME1(Proteasomeactivatorcomplexsubunit1，蛋白酶体激活剂复合物亚基1)是11s自酶体调节基因亚基(又称PA28α)的编码基因，位于人类染色体14q11.2。研究报道，PSME1在多种人类恶性肿瘤，如胃癌、白血病中表达下调，参与多种癌症相关通路，在癌症的发生发展中发挥重要作用，但PSME1在骨质疏松中的作用与机制尚无文献报道。PSME2(Proteasomeactivatorcomplexsubunit2，蛋白酶体激活剂复合物亚基2)是PA28家族的成员，又称为11S调节复合物β亚基(REGbeta)、多催化蛋白酶亚基2的激活剂和蛋白酶体激活剂28亚基β(PA28β)，在多种细胞的胞浆中被发现。PSME2在多种恶性肿瘤的进展中发挥作用。PSME2可与PSME1形成异二聚体。PSME2与免疫蛋白酶体组装有关，是高效抗原处理所必需的。研究发现，PSME2激活复合物通过改变蛋白酶体的裂解模式来促进I类结合肽的生成。Wnt信号通路具有调控机体组织发育、体内平衡和再生等一系列重要生理功能。Nusse等为Wnt通路的发现贡献了丰富证据，1982年Nusse首次从小鼠乳腺癌中发现一种可以调节生长和发育的基因，命名为Int基因，将Int基因和果蝇的无翅基因(Wingless基因)依据相同功能统称为Wnt基因。由Wnt基因调控的相关信号通路被称作Wnt信号转导途径。Wnt信号通路是生物体内高度保守的信号通路，是胃癌、肝癌、骨肉瘤等肿瘤病理过程中的重要因素。随着对Wnt信号分子、相关靶蛋白的不断研究，科学家们发现Wnt信号通路在调节骨代谢方面也起到关键作用。Wnt信号转导包括经典Wnt信号通路和非经典信号通路，非经典信号通路包括Wnt/Ca2+通路、Wnt/JNK通路、Wnt/Pcr通路、Wnt/Rho通路等，经典的Wnt途径是通过调节β-catenin的活性指导下游靶蛋白的合成。我们关注的途径是经典Wnt信号通路，研究发现，经典Wnt通路存在开放和关闭两种模式。组成经典Wnt信号通路的传导分子包括：Wnt蛋白、跨膜受体卷曲蛋白、松散蛋白、β－连环蛋白、糖原合成激酶3β、轴蛋白、T细胞因子/淋巴增强因子、酪蛋白激酶1、低密度脂蛋白受体依赖性蛋白5/6等。在Wnt/β-catenin信号通路未开放时，β-catenin仅充当细胞膜结构的一部分，发挥支持、黏附和稳定细胞形态的作用，而细胞内的少量β-catenin被糖原合成激酶3β磷酸化后消除。一旦细胞接受Wnt信号，配体首先与细胞表面的跨膜受体卷曲蛋白、低密度脂蛋白受体依赖性蛋白5/6形成复合物，该复合物可以使蓬乱蛋白活化，进而抑制糖原合成激酶3β，使胞质内β-catenin蓄积，向核内转移，作用于细胞核内的转录因子，调节转录和蛋白质表达。研究发现，Wnt/β-catenin信号是一种细胞调节途径，已被证明对破骨细胞功能至关重要，可以通过RANKL/OPG轴间接调节破骨细胞分化，造成骨骼被侵蚀，也可以直接减少破骨细胞的生成以使骨量增加。Wnt信号通路对骨的调节作用非常突出。代运章等证实，Wnt1基因突变可诱发成骨不全，改变了miRNA表达及两者间的调节模式。β-catenin是由42个氨基酸组成的环状蛋白质，其中，氨基端有140个氨基酸残基，羧基端有100个氨基酸残基。β-catenin是成骨细胞分化和功能的关键因子，通过调节成骨细胞分化及破骨细胞表达最终达到平衡机体骨量。动物实验发现，β-catenin在体内含量为零时，小鼠在母体内或出生后不久即死亡。通过构建转基因小鼠(Col2a1－ICAT)模型，β-catenin和T细胞因子结合被抑制，信号向下游靶点传递被阻断，使Wnt/β-catenin通路不能正常传导。此时发现，软骨细胞开始出现增殖障碍和分化异常，最终细胞凋亡，生长板次级骨化中心出现较晚，造成骨发育障碍。因此，β-catenin是Wnt信号通路的关键调控因子，促进了动态骨的形成，即β-catenin的增多益于骨的生成。目前有许多治疗骨质疏松症的药物，如何合理用药是骨科医师面临的抉择。传统抗骨吸收药物包括双膦酸盐、激素、选择性雌激素受体调节剂、钙和维生素D补充剂、核因子κB受体活化因子配体抑制剂等等。甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)是目前较新的骨形成促进剂。实验发现，PTH可通过β-catenin信号阻断糖基化终末产物(AGEs)对大鼠BMSCs的负性成骨作用，显著增加骨量。最新合成代谢药物如特立帕肽、罗莫珠单抗已应用临床。罗莫珠单抗(Romosozumab)是一种人源化单克隆抗体，设计用于针对硬化蛋白，硬化蛋白是一种由骨细胞分泌的糖蛋白，可抑制成骨细胞谱系细胞中的Wnt信号传导。罗莫珠单抗通过结合和抑制硬化素，增加骨形成并降低骨吸收。应用Romosozumab的1年后骨量较用药前增加11.3％。Romosozumab使用后短期就可以有促进骨形成的作用，长期应用还可以减少骨吸收，可能为临床上治疗骨质疏松提供新的方向。另外，新的RANKL中和抗体－Denosumab的出现，表明应用Wnt通路的靶点在诊治骨质疏松症中的前景广阔。针对骨质疏松症的靶向治疗的临床实用性较高，继续研发此类药物可能为治疗骨质疏松提供新的方向。PR171也称Carfilzomib，中文名卡非佐米，是由美国Onyx制药公司开发的新一代蛋白酶体抑制剂，于2012年7月20日获美国FDA批准上市，商品名为Kypro本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用。/n

【技术特征摘要】
1.蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用。


2.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂PR171在制备治疗骨质疏松药物上的应用，其特征在于：所述的蛋白酶体抑制剂PR171在治疗骨质疏松药物中的有效浓度为10～25μmol/L。


3.根据权利要求2所述的蛋白酶体抑制剂P...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐毓金，刘佳，张帆，李凯，杨成亮，王翀，韩超，梁清洋，王立强，黄可，谢克恭，蓝常贡，
申请(专利权)人：右江民族医学院附属医院，上海交通大学，
类型：发明
国别省市：广西;45