包含针对Fas信号传导的抑制肽的用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含针对Fas信号传导的抑制肽作为活性成分以用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎。针对Fas信号传导的抑制肽特异性结合到大量表达于脂肪组织和处于肥大状态的肝组织中的Fas，其表现出到由肥胖症造成的炎症区域的高递送速率并直接抑制作为主要炎症信号传导途径的Fas信号传导，从而抑制炎症反应。因此，该肽可有利地用于减轻或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含针对Fas信号传导的抑制肽的用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎的药物组合物
本专利技术涉及一种药物组合物，其包含针对Fas信号传导的抑制肽作为活性成分以用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎。
技术介绍
肥胖症在全球范围内迅速蔓延，目前，有17亿人(相当于世界人口的25％)超重(BMI为25或更高)，并且在西欧BMI为30或更高的肥胖患者人数约为3亿。此外，五分之一的儿童属于儿童肥胖症，并且这个数字正在迅速增加，使得儿童肥胖症已成为一个严重的社会问题。特别是，儿童肥胖症会导致性发育异常如性早熟，因为儿童的脂肪越多，性激素的分泌就越受刺激，并且儿童肥胖症还是通过影响血液循环和营养平衡抑制生长的原因。肥胖症作为成人疾病的风险因素，参与成人疾病(诸如高血压、糖尿病、动脉硬化、中风、心脏病发作和各种肿瘤)的发展(Wilson等人，2005，Circulation112：3066-3072)，并促进了疾病的进程，并且已知由于肥胖症患上成人疾病的风险比正常人高3至6倍。因此，肥胖不仅是一个美容问题，而且是与健康直接相关的严重问题。尤其是，随着肥胖人群的增加，患有非酒精性脂肪肝的患者数也在增加，其中体内剩余的能量以甘油三酯的形式积累在肝脏中。当延长非酒精性脂肪肝时，会引起炎症反应并发展为脂肪性肝炎，并可最终恶化为肝硬化和肝癌，因此需要预防和有效治疗非酒精性脂肪肝。目前用作肥胖症的治疗剂的NovoNordisk的Saxenda(成分名利拉鲁肽)是一种GLP-1类似物，其与人激素GLP-1为约97％相似，并且每天皮下给药一次。临床研究表明，Saxenda可通过将肥胖者的体重减轻5至10千克(无论其最初体重多少)并且当维持减少的体重时获得许多健康有益效果，包括改善血糖水平和血压、胆固醇水平和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。然而，存在恶心、呕吐、腹泻和便秘等副作用，即使是减肥成功的人，中断给药也会导致溜溜球现象(体重返回到其初始值的现象)，因此在不改善生活方式的情况下，不能从根本上治疗肥胖症。作为对肥胖症和脂肪肝的根本性治疗的研究的结果，本专利技术人发现Fas受体不仅在脂肪组织中而且在肝脏中广泛表达，并且确认肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎可通过阻断Fas受体的信号传导以抑制炎症反应而减轻，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术的目的是提供针对Fas信号传导的抑制肽，以及包含该肽作为活性成分以用于预防或治疗胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎的药物组合物。[技术方案]为实现该目的，本专利技术的一个方面提供了一种药物组合物，其包含针对Fas信号传导的抑制肽作为活性成分以用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎，所述抑制肽包含由以下通式I表示的氨基酸序列：[通式I]Xaa1-Cys-Asp-Glu-His-Phe-Xaa2-Xaa3，在通式中，Xaa1和Xaa3各自独立地不存在或为任何氨基酸，并且Xaa2不存在或选自Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Ser、Cys、Thr、Asn和Gln。如本文所用，术语“Fas”是指Fas、Fas受体(FasR)、细胞凋亡抗原1(APO-1)、或分化簇95(CD95)，并且是调节细胞凋亡的一种肿瘤坏死因子(TNF)受体。当Fas结合到配体时，其通过多聚化激活，因此各种衔接蛋白结合到Fas。结合的衔接蛋白激活各种细胞凋亡信号传导途径，并且代表性信号传导调节子包括半胱天冬酶(caspase)、NF-κB、应激激活蛋白激酶(SAPK)、Bcl-2家族等等。如本文所用，术语“针对Fas信号传导的抑制肽”是指一种肽，其具有如上所述结合到Fas的活性以抑制Fas的下游信号传导途径，其与典型的Fas配体相反，并具有抑制凋亡的活性。在本专利技术的一个示例性实施方案中，在通式I中，Xaa1和Xaa3可各自独立地不存在或为任何氨基酸，并且优选地，可各自独立地选自Tyr、Phe和Trp。另外，在通式I中，Xaa2可不存在或选自Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Ser、Cys、Thr、Asn和Gln，并且优选地可选自Gly、Ala、Ser、Thr和Cys。例如，各种组合是可能的，诸如1)可仅存在Xaa2，然而Xaa1和Xaa3不存在，2)Xaa2可存在，同时Xaa1和Xaa3中的任一个存在，以及3)Xaa1至Xaa3全部均不存在。在本专利技术的一个示例性实施方案中，通式I的氨基酸序列可以为选自SEQIDNOS:1至12的序列，优选地可选自SEQIDNOS:7至12，并且更优选地可以为选自SEQIDNOS:10至12的序列。同时，对于针对用于本专利技术的Fas信号传导的抑制肽而言，该肽的N-和/或C-端可被修饰以便获得改善的稳定性、增强的药理学特性(半衰期、可吸收性、滴度、功效等)、改变的特异性(例如，广谱生物活性)以及肽的减小的抗原性。上述化学式可以呈以下形式，其中乙酰基基团、芴基甲氧基羰基基团、酰胺基基团、甲酸基基团、肉豆蔻基基团、硬脂基基团、或乙二醇(PEG)结合到肽的N端和/或C端，但肽的修饰可特别地包括但不限于可改善肽的稳定性的任何组分。如本文所用，术语“稳定性”不仅是指保护本专利技术的肽免受体内蛋白质裂解酶攻击的体内稳定性，而且还指储存稳定性(例如，室温储存稳定性)。在本专利技术中，肥胖症包括除了肥胖症之外的肥胖症相关疾病，诸如糖尿病、脂肪肝、高血脂、动脉硬化及其组合，并且脂肪肝可以为非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是由于较差的生活方式相关的习惯(诸如缺少锻炼或高卡路里饮食)导致肝脏中呈甘油三酯形式的过量能量积聚而发生的疾病。当非酒精性脂肪肝保持未治疗时，其可从肝炎和硬化发展成肝癌，但至今没有对非酒精性脂肪肝的适当治疗药物，因此主要进行通过运动和饮食改善的治疗。在本专利技术中，非酒精性脂肪肝包括各种形式的肝脏疾病，其范围是从简单的只积聚脂肪并几乎不导致对肝细胞的损伤的简单非酒精性脂肪肝、具有严重肝细胞损伤的慢性非酒精性脂肪性肝炎到肝硬化。本专利技术确认了Fas不仅在脂肪组织中过度表达而且在处于肥大状态的肝组织中过度表达，并且具体地讲，在肝脏中，Fas的表达随着肥胖程度增加而成比例地增加(图8)。因此，可以看到当在体内施用针对Fas信号传导的抑制肽时，该肽特异性递送到肥胖模型小鼠的肝脏和脂肪组织(图10)并因此结合到Fas(图9)。即，确认了本专利技术由于通过将药物(针对Fas信号传导的抑制肽)直接递送到脂肪组织和肝组织的Fas信号传导，抑制了炎症反应、细胞凋亡、脂肪积聚等，因此可改善肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎的症状(图14至44)。如本文所用，术语“治疗”是指其中肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎相关疾病的症状通过施用根据本专利技术的针对Fas信号传导的抑制肽或包含所述抑制肽的药物组合物而改善或有利地改变的所有行为。如本文所用，术语“施用”是指以任何适当的方式将预定物质，即根据本专利技术的针对Fas信号传导的抑制肽或包含所述抑制肽的药物组合物引入受试者中。因此，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含针对Fas信号传导的抑制肽作为活性成分以用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎，所述抑制肽包含由以下通式I表示的氨基酸序列：/n[通式I]/nXaa

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181204 KR 10-2018-01542741.一种药物组合物，其包含针对Fas信号传导的抑制肽作为活性成分以用于预防或治疗肥胖症、脂肪肝或脂肪性肝炎，所述抑制肽包含由以下通式I表示的氨基酸序列：
[通式I]
Xaa1-Cys-Asp-Glu-His-Phe-Xaa2-Xaa3，
在通式中，Xaa1和Xaa3各自独立地不存在或为任何氨基酸，并且Xaa2不存在或选自Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Ser、Cys、Thr、Asn和Gln。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述针对Fas信号传导的抑制肽包含由以下通式I表示的氨基酸序列：
[通式I]
Xaa1-Cys-Asp-Glu-His-Phe-Xaa2-Xaa3，
在通式中，Xaa1和Xaa3各自独立地不存在或选自Tyr、Phe和Trp，并且Xaa2不存在或选自Gly、Ala、Ser、Thr和Cys。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述针对Fas信号传导的抑制肽包含由以下通式I表示的氨基酸序列：
[通式I]
Xaa1-Cys-Asp-Glu-His-Phe-Xaa2-Xaa3，
在通式中，Xaa1和Xaa3各自独立地选自Tyr、Phe和Trp...

【专利技术属性】
技术研发人员：李相炅，郑建豪，伊尔凡·乌拉，裵秀旼，林宰荣，
申请(专利权)人：斯格尼特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR