【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗TREM2抗体的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月11日提交的国际申请PCT/US2018/065026和2019年8月21日提交的美国临时申请62/889,990的权益，所述申请两者均据此出于所有目的通过引用以它们的整体并入本文。序列表本申请含有已通过EFS网提交，并且据此通过引用以它的整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2019年某月XX日创建，名为XXXXXUS_sequencelisting.txt，并且大小是X,XXX,XXX字节。
技术介绍
免疫性在阻止肿瘤外生长方面起作用。复杂微环境可在病变内产生，并且尽管存在对T细胞的募集，但经常不存在对发展中的团块的有效控制。了解肿瘤消除与肿瘤逃逸之间的平衡可依赖于对髓系细胞在肿瘤微环境中所起的差异性作用的理解。肿瘤微环境的髓系群体主要包括单核细胞和嗜中性白细胞(有时宽松地分组为髓源性抑制细胞)、巨噬细胞和树突细胞。尽管肿瘤内髓系群体作为一个整体已长期被视为是非刺激性的或抑制性的，但更新近地，已了解并非所有肿瘤浸润性髓系细胞都等同。在正常组织中，这些髓系细胞中的许多为先天性免疫性与适应性免疫性两者发挥适当功能，并且特别是为伤口修复所必需。然而，在癌症的环境下，通常描述巨噬细胞处于显著过量以及这些和其他细胞类型的群体处于功能异常或偏移状态。当被视为由单一标志物诸如CD68或CD163定义的集合群体时，“巨噬细胞”浸润与跨越多个肿瘤类型的情况下在受试者中获得更糟糕结果相关联((deVisser,CancerImmunolImm...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者中的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人TREM2(SEQ ID NO:15)，并且与37017抗体(SEQ ID NO:31和32)竞争结合小鼠TREM2(SEQID NO:17)的经分离人源化抗体。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181211 US PCT/US2018/065026;20190821 US 62/889,91.一种治疗有需要的受试者中的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人TREM2(SEQIDNO:15)，并且与37017抗体(SEQIDNO:31和32)竞争结合小鼠TREM2(SEQIDNO:17)的经分离人源化抗体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含：
a.包含以SEQIDNO:9或39阐述的序列的CDR-H1，
b.包含以SEQIDNO:10或40阐述的序列的CDR-H2，
c.包含以SEQIDNO:11或41阐述的序列的CDR-H3，
d.包含以SEQIDNO:12或42阐述的序列的CDR-L1，
e.包含以SEQIDNO:13或43阐述的序列的CDR-L2，和
f.包含以SEQIDNO:14或44阐述的序列的CDR-L3。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体是无海藻糖基化的，并且包含以SEQIDNO:1显示的VH序列；以SEQIDNO:2显示的VL序列；和活性人IgG1Fc区。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体含有包含在以SEQIDNO:7显示的序列的位置97处的A至T取代；以及在以SEQIDNO:7显示的序列的位置98处的K至R取代的VH序列。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列和以SEQIDNO:2、4或6显示的VL序列。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列和以SEQIDNO:2显示的VL序列。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗体是37012抗体。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:25显示的重链序列和以SEQIDNO:26显示的轻链序列。
11.一种治疗有需要的受试者中的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人TREM2(SEQIDNO:15)的经分离抗体，其中所述抗体
i)与37017抗体(SEQIDNO:31和32)竞争结合小鼠TREM2(SEQIDNO:17)；并且
ii)包含人Fc区。
12.一种治疗有需要的受试者中的卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用经分离人源化抗体，所述经分离人源化抗体包含：
a.包含以SEQIDNO:9或39阐述的序列的CDR-H1，
b.包含以SEQIDNO:10或40阐述的序列的CDR-H2，
c.包含以SEQIDNO:11或41阐述的序列的CDR-H3，
d.包含以SEQIDNO:12或42阐述的序列的CDR-L1，
e.包含以SEQIDNO:13或43阐述的序列的CDR-L2，和
f.包含以SEQIDNO:14或44阐述的序列的CDR-L3。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗体含有包含在以SEQIDNO:7显示的序列的位置97处的A至T取代；以及在以SEQIDNO:7显示的序列的位置98处的K至R取代的VH序列。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列和以SEQIDNO:2、4或6显示的VL序列。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列和以SEQIDNO:2显示的VL序列。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述抗体是37012抗体。
19.如权利要求12所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:25显示的重链序列和以SEQIDNO:26显示的轻链序列。
20.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体以小于或等于约1、2、3、4或5x10-9M的KD结合人TREM2，如通过表面等离子体共振(SPR)测定所测量。
21.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体能够对TREM2+髓系细胞；任选是非刺激性髓系细胞；任选是肿瘤内髓系细胞进行特异性杀灭、消减，或使其丧失能力。
22.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。
23.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体具有抗体介导的细胞吞噬(ADCP)活性。
24.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体具有补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。
25.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是以下中的至少一者：单克隆抗体、中和抗体、拮抗性抗体、激动抗体、多克隆抗体、IgG1抗体、IgG3抗体、无海藻糖基化抗体、双特异性抗体、人抗体、嵌合抗体、全长抗体以及它们的抗原结合片段。
26.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
27.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是多特异性的。
28.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是无海藻糖基化的。
29.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是其抗原结合片段、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
30.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含骨架，任选地，其中所述骨架是Fc，任选是人Fc。
31.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。
32.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含IgG类别和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的子类的重链恒定区。
33.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含IgG1的重链恒定区。
34.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中Fc包含一个或多个修饰，其中所述一个或多个修饰导致相较于不具有所述一个或多个修饰的Fc，半衰期增加，ADCC活性增加，ADCP活性增加，或CDC活性增加。
35.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述Fc结合选自由以下组成的组的Fcγ受体：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa和FcγRIIIb。
36.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体结合TREM2+髓系细胞上TREM2的细胞外结构域，任选地，其中所述髓系细胞在肿瘤内。
37.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体结合髓系细胞上TREM2的细胞外结构域，其中所述髓系细胞是CD45+、HLA-DR+、CD11c+、CD14+和BDCA3-非刺激性髓系细胞，其中所述抗体通过ADCC、CDC和/或ADCP杀灭所述非刺激性髓系细胞，使所述非刺激性髓系细胞丧失能力或消减，以达到水平小于在所述非刺激性髓系细胞与所述抗体接触之前，存在于所述癌症中的非刺激性髓系细胞的水平，其中所述非刺激性髓系细胞存在于包含CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+、BDCA1-和BDCA3+刺激性髓系细胞和所述非刺激性髓系细胞的免疫细胞群体中，并且其中杀灭所述非刺激性髓系细胞，使所述非刺激性髓系细胞丧失能力或消减会治疗所述癌症。
38.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述接触使所述受试者中的免疫应答增强。
39.如权利要求38所述的方法，其中增强的免疫应答是适应性免疫应答。
40.如权利要求38所述的方法，其中增强的免疫应答是先天性免疫应答。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者已先前接受，正并行接受，或将随后接受免疫疗法。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述免疫疗法是以下中的至少一者：检查点抑制剂；T细胞的检查点抑制剂；抗PD1抗体；抗PDL1抗体；抗CTLA4抗体；过继性T细胞疗法；CAR-T细胞疗法；树突细胞疫苗；单核细胞疫苗；结合T细胞与抗原递呈细胞两者的抗原结合蛋白；BiTE双抗原结合蛋白；toll样受体配体；细胞因子；细胞毒性疗法；化学疗法；放射疗法；小分子抑制剂；小分子激动剂；免疫调节剂；和表观遗传调节剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述免疫疗法选自由以下组成的组：抗PD1抗体、抗PDL1抗体；或抗CTLA4抗体。
44.一种治疗有需要的受试者中的胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人TREM2(SEQIDNO:15)，并且与37017抗体(SEQIDNO:31和32)竞争结合小鼠TREM2(SEQIDNO:17)的经分离人源化抗体。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述抗体包含：
a.包含以SEQIDNO:9或39阐述的序列的CDR-H1，
b.包含以SEQIDNO:10或40阐述的序列的CDR-H2，
c.包含以SEQIDNO:11或41阐述的序列的CDR-H3，
d.包含以SEQIDNO:12或42阐述的序列的CDR-L1，
e.包含以SEQIDNO:13或43阐述的序列的CDR-L2，和
f.包含以SEQIDNO:14或44阐述的序列的CDR-L3。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述抗体是无海藻糖基化的，并且包含以SEQIDNO:1显示的VH序列；以SEQIDNO:2显示的VL序列；和活性人IgG1Fc区。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述抗体含有包含在以SEQIDNO:7显示的序列的位置97处的A至T取代；以及在以SEQIDNO:7显示的序列的位置98处的K至R取代的VH序列。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列和以SEQIDNO:2、4或6显示的VL序列。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1显示的VH序列和以SEQIDNO:2显示的VL序列。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述抗体是37012抗体。
53.如权利要求44所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:25显示的重链序列和以SEQIDNO:26显示的轻链序列。
54.一种治疗有需要的受试者中的胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用结合人TREM2(SEQIDNO:15)的经分离抗体，其中所述抗体
i)与37017抗体(SEQIDNO:31和32)竞争结合小鼠TREM2(SEQIDNO:17)；并且
ii)包含人Fc区。
55.一种治疗有需要的受试者中的胃癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用经分离人源化抗体，所述经分离人源化抗体包含：
a.包含以SEQIDNO:9或39阐述的序列的CDR-H1，
b.包含以SEQIDNO:10或40阐述的序列的CDR-H2，
c.包含以SEQIDNO:11或41阐述的序列的CDR-H3，
d.包含以SEQIDNO:12或42阐述的序列的CDR-L1，
e.包含以SEQIDNO:13或43阐述的序列的CDR-L2，和
f.包含以SEQIDNO:14或44阐述的序列的CDR-L3。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述抗体含有包含在以SEQIDNO:7显示的序列的位置97处的A至T取代；以及在以SEQIDNO:7显示的序列的位置98处的K至R取代的VH序列。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO:1、3或5显示的VH序列和以SEQIDNO:2、4或6显示的VL序列。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述抗体包含以SEQIDNO...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯特雷利，L·G·普雷斯塔，V·斯里拉姆，A·帕尔，N·扬钱，M·比内维斯，J·L·波拉克，杜晓燕，
申请(专利权)人：开拓免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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