反义寡核苷酸作为TGF-R信号传导的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及长度至少为10个核苷酸的反义寡核苷酸，其中至少两个核苷酸是LNA，它们作为TGF‑R信号传导的抑制剂的用途，含有该反义寡核苷酸的药物组合物以及用于预防和治疗神经系统、神经变性、纤维化和过度增殖性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
反义寡核苷酸作为TGF-R信号传导的抑制剂本申请是申请号为201580056200.1的专利申请的分案申请。说明书本专利技术涉及反义寡核苷酸，它们作为TGF-R信号传导的抑制剂的用途，含有此类反义寡核苷酸的药物组合物以及用于预防和治疗神经系统、神经变性和过度增殖性包括肿瘤疾病的用途。TGF-β以三种已知亚型(TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3)存在于人中。这些在神经变性疾病如ALS和一些人类癌症中上调，并且已经证明了该生长因子在神经变性疾病、急性创伤和神经炎症和衰老的病理状况中的表达增加。转化生长因子-β(TGF-β1)的同种型也被认为参与先兆子痫的发病机制。活化的TGF-β通过三种不同的受体类型对靶细胞发挥作用：I型(TGFRI)，也称为激活素样激酶(ALK；53kDa)，II型(TGFRII；70-100kDa)和III型(TGFRIII；200-400kDa)。TGF-β受体是单程丝氨酸/苏氨酸激酶受体。而II型受体激酶是组成型活性的，I型受体需要被激活。该过程通过将配体结合到TGFRII来启动；这触发包含配体和I型和II型受体的复合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由10至28个核苷酸组成的反义寡核苷酸以及所述反义寡核苷酸的盐和光学异构体，所述反义寡核苷酸是LNA gapmer，其在3’末端包含至少一个LNA并且在5’末端包含至少一个LNA，所述反义寡核苷酸能够与编码TGF-R

【技术特征摘要】
20141116 EP 14193368.91.由10至28个核苷酸组成的反义寡核苷酸以及所述反义寡核苷酸的盐和光学异构体，所述反义寡核苷酸是LNAgapmer，其在3’末端包含至少一个LNA并且在5’末端包含至少一个LNA，所述反义寡核苷酸能够与编码TGF-RII的基因的区域或与编码TGF-RII的mRNA的区域杂交，其中编码TGF-RII的基因的区域或编码TGF-RII的mRNA的区域包含序列CCCTAAACAC(Seq.IDNo.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.IDNo.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.IDNo.7)或序列GTCTATGACG(Seq.IDNo.8)或序列TTATTAATGC(Seq.IDNo.9)，并且所述反义寡核苷酸包含分别与所述序列CCCTAAACAC(Seq.IDNo.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.IDNo.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.IDNo.7)或序列GTCTATGACG(Seq.IDNo.8)或序列TTATTAATGC(Seq.IDNo.9)互补的序列。


2.权利要求1的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸选择性地仅与编码TGF-RII的基因的区域或编码TGF-RII的mRNA的区域的序列CCCTAAACAC(Seq.IDNo.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.IDNo.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.IDNo.7)或序列GTCTATGACG(Seq.IDNo.8)或序列TTATTAATGC(Seq.IDNo.9)杂交。


3.权利要求1的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有12至20个核苷酸的长度和/或其中所述反义寡核苷酸具有在3'末端具有1至5个LNA单元和在5'末端具有1至5个LNA单元的gapmer结构，和/或其中所述反义寡核苷酸具有磷酸酯、硫代磷酸酯和/或二硫代磷酸酯作为核苷酸间键联。


4.权利要求1的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸由以下序列表示：
5’-N1-GTCATAGA-N2-3’(Seq.IDNo.12)或
5’-N3-ACGCGTCC-N4-3’(Seq.IDNo.98)或
5’-N5-TTTGGTAG-N6-3’(Seq.IDNo.11)或
5’-N9-ATTAATAA-N10-3’(Seq.IDNo.101)或
5’-N11-TGTTTAGG-N12-3’(Seq.IDNo.10)
其中
N1表示:ATGGCAGACCCCGCTGCTC-,TGGCAGACCCCGCTGCTC-,GGCAGACCCCGCTGCTC-,GCAGACCCCGCTGCTC-,CAGACCCCGCTGCTC-,AGACCCCGCTGCTC-,GACCCCGCTGCTC-,ACCCCGCTGCTC-,CCCCGCTGCTC-,CCCGCTGCTC-,CCGCTGCTC-,CGCTGCTC-,GCTGCTC-,CTGCTC-,TGCTC-,GCTC-,CTC-,TC-,或C-；
N2表示:-C,-CC,-CCG,-CCGA,-CCGAG,-CCGAGC,-CCGAGCC,-CCGAGCCC,-CCGAGCCCC,-CCGAGCCCCC,-CCGAGCCCCCA,-CCGAGCCCCCAG,-CCGAGCCCCCAGC,-CCGAGCCCCCAGCG,-CCGAGCCCCCAGCGC,-CCGAGCCCCCAGCGCA,-CCGAGCCCCCAGCGCAG,-CCGAGCCCCCAGCGCAGC,或-CCGAGCCCCCAGCGCAGCG；
N3表示:GTGGGATCGTGCTGGCGAT-,TGGGATCGTGCTGGCGAT-,GGGATCGTGCTGGCGAT-,GGATCGTGCTGGCGAT-,GATCGTGCTGGCGAT-,ATCGTGCTGGCGAT-,TCGTGCTGGCGAT-,CGTGCTGGCGAT-,GTGCTGGCGAT-,TGCTGGCGAT-,GCTGGCGAT-,CTGGCGAT-,TGGCGAT-,GGCGAT-,GCGAT-,CGAT-,GAT-,AT-,或T-；
N4表示:-ACAGGACGATGTGCAGCGG,-ACAGGACGATGTGCAGCG,-ACAGGACGATGTGCAGC,-ACAGGACGATGTGCAG,-ACAGGACGATGTGCA,-ACAGGACGATGTGC,-ACAGGACGATGTG,-ACAGGACGATGT,-ACAGGACGATG,-ACAGGACGAT,-ACAGGACGA,-ACAGGACG,-ACAGGAC,-ACAGGA,-ACAGG,-ACAG,-ACA,-AC,或-A；
N5表示:GCCTGCCCCAGAAGAGCTA-,CCTGCCCCAGAAGAGCTA-,CTGCCCCAGAAGAGCTA-,TGCCCCAGAAGAGCTA-,GCCCCAGAAGAGCTA-,CCCCAGAAGAGCTA-,CCCAGAAGAGCTA-,CCAGAAGAGCTA-,CAGAAGAGCTA-,AGAAGAGCTA-,GAAGAGCTA-,AAGAGCTA-,AGAGCTA-,GAGCTA-,AGCTA-,GCTA-,CTA-,TA-,或A-；
N6表示:-TGTTTAGGGAGCCGTCTTC,-TGTTTAGGGAGCCGTCTT,-TGTTTAGGGAGCCGTCT,-TGTTTAGGGAGCCGTC,-TGTTTAGGGAGCCGT,-TGTTTAGGGAGCCG,-TGTTTAGGGAGCC,-TGTTTAGGGAGC,-TGTTTAGGGAG,-TGTTTAGGGA,-TGTTTAGGG,-TGTTTAGG,-TGTTTAG,-TGTTTA,-TGTTT,-TGTT,-TGT,-TG,或-T；
N9表示:TTCATATTTATATACAGGC-,TCATATTTATATACAGGC-,CATATTTATATACAGGC-,ATATTTATATACAGGC-,TATTTATATACAGGC-,ATTTATATACAGGC-,TTTATATACAGGC-,TTATATACAGGC-,TATATACAGGC-,ATATACAGGC-,TATACAGGC-,ATACAGGC-,TACAGGC-,ACAGGC-,CAGGC-,AGGC-,GGC-,GC-,或C-；
N10表示:-AGTGCAAATGTTATTGGCT,-AGTGCAAATGTTATTGGC,-AGTGCAAATGTTATTGG,-AGTGCAAATGTTATTG,-AGTGCAAATGTTATT,-AGTGCAAATGTTAT,-AGTGCAAATGTTA,-AGTGCAAATGTT,-AGTGCAAATGT,-AGTGCAAATG,-AGTGCAAAT,-AGTGCAAA,-AGTGCAA,-AGTGCA,-AGTGC,-AGTG,-AGT,-AG,或-A；
N11表示:CAGAAGAGCTATTTGGTAG-,AGAAGAGCTATTTGGTAG-,GAAGAGCTATTTGGTAG-,AAGAGCTATTTGGTAG-,AGAGCTATTTGGTAG-,GAGCTATTTGGTAG-,AGCTATTTGGTAG-,GCTATTTGGTAG-,CTATTTGGTAG-,TATTTGGTAG-,ATTTGG...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·霍斯巴赫，M·克兰普特，HL·阿尔斯，
申请(专利权)人：神经视觉医药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE