多特异性抗体、多特异性可活化抗体及其使用方法技术

本发明专利技术主要涉及特异性地结合两种或更多种不同的抗原或表位的多特异性抗体和多特异性可活化抗体，以及制备和在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些多特异性抗体和/或多特异性可活化抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
多特异性抗体、多特异性可活化抗体及其使用方法本申请是与母案专利技术名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201480052778.5，国际申请号是PCT/US2014/048289，申请日是2014年7月25日。相关申请本申请要求提交于2013年7月25日的美国临时申请号61/858,402的权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。专利
本专利技术主要涉及特异性地结合两种或更多种不同的靶标或表位的多特异性抗体和多特异性可活化抗体，以及制备和在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些多特异性抗体和/或多特异性可活化抗体的方法。专利技术背景单克隆抗体作为多种病症的治疗性干预的分子出现。然而，靶向或中和单一蛋白不总是足以有效治疗某些病症，这限制了单特异性单克隆抗体的治疗用途。此外，基于抗体的疗法已经证明有效治疗一些疾病，但在某些情况下，由宽泛的靶标表达导致的毒性限制了它们的治疗功效。此外，基于抗体的疗法已经显示其它局限性，例如在给药后从循环中快速清除。因此，存在对这样的抗体和疗法的需要，所述抗体和疗法使得能够用单一分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双特异性可活化抗体，其中所述双特异性可活化抗体包含：/n(i)包含免疫效应细胞接合抗体的抗原结合片段的第一臂，所述抗体包括结合第一免疫效应细胞靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，/n(ii)包含靶标结合抗体的抗原结合片段的第二臂，所述抗体包括结合第二靶标的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，/n其中AB1与第一掩蔽部分(MM1)连接使得MM1和AB1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力；/n其中MM1通过第一可裂解部分（CM1）序列与AB1偶联，所述第一可裂解部分序列包括蛋白酶的底物；/n其中AB2与第二掩蔽部分（MM2）连接使得MM2和AB2的偶联降低AB2结合第二靶标的能力；/...

【技术特征摘要】
20130725 US 61/8584021.一种双特异性可活化抗体，其中所述双特异性可活化抗体包含：
(i)包含免疫效应细胞接合抗体的抗原结合片段的第一臂，所述抗体包括结合第一免疫效应细胞靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，
(ii)包含靶标结合抗体的抗原结合片段的第二臂，所述抗体包括结合第二靶标的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，
其中AB1与第一掩蔽部分(MM1)连接使得MM1和AB1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力；
其中MM1通过第一可裂解部分（CM1）序列与AB1偶联，所述第一可裂解部分序列包括蛋白酶的底物；
其中AB2与第二掩蔽部分（MM2）连接使得MM2和AB2的偶联降低AB2结合第二靶标的能力；
其中MM2通过第二可裂解部分（CM2）序列与AB2偶联，所述第二可裂解部分序列包括蛋白酶的底物；和
其中处于未裂解状态的双特异性可活化抗体的第一臂具有从N末端到C末端如下结构排列：MM1-CM1-AB1和处于未裂解状态的双特异性可活化抗体的第二臂具有从N末端到C末端如下结构排列：MM2-CM2-AB2。


2.权利要求1的双特异性可活化抗体，其中所述第二靶标包括癌症相关靶标，其中所述癌症相关靶标是肿瘤，任选实体瘤。


3.权利要求1或2任一项的双特异性可活化抗体，其中AB1为：
免疫效应细胞接合抗体；
白细胞接合抗体；
T细胞接合抗体；
NK细胞接合抗体；
巨噬细胞接合抗体；或
单核细胞接合抗体。


4.前述权利要求中任一项的双特异性可活化抗体，其中所述免疫效应细胞接合抗体是T细胞接合抗体，并且其中所述第一免疫效应细胞靶标是T细胞靶标。


5.权利要求4的双特异性可活化抗体，其中所述T细胞靶标是CD3或CTLA-4。


6.前述权利要求中任一项的双特异性可活化抗体，其中所述第二靶标选自表1中的靶标组，任选其中所述第二靶标是Jagged或EGFR。


7.权利要求4的双特异性可活化抗体，其中所述T细胞靶标是CD3，且所述第二靶标是EGFR。


8.前述权利要求中任一项的双特异性可活化抗体，其中：
第一臂
在MM1和CM1之间包含连接肽；或
在CM1和AB1之间包含连接肽；或
包含第一连接肽（LP1）和第二连接肽（LP2），其中处于未裂解状态的双特异性可活化抗体具有如下的从N末端到C末端的结构排列：MM1-LP1-CM1-LP2-AB，任选其中两个连接肽不需要彼此相同；或
第一臂的CM1位于可活化抗体中，使得在未裂解状态下MM1干扰AB1与第一靶标的特异性结合。


9.前述权利要求中任一项的双特异性可活化抗体，其中：
MM1具有与AB1结合的平衡解离常数，所述平衡解离常数大于AB1与其靶标的平衡解离常数；
当双特异性可活化抗体处于裂解状态时，MM1不干扰或竞争AB1与第一靶标的结合；
MM1多肽序列与第一靶标的序列不同；
MM1多肽序列与AB1的任何天然结合伴侣的相似性不超过50％；和/或
MM1是长度不超过40个氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：BA欧文，DR霍斯特特，C王，HB罗曼，JW韦斯特，SL拉波特，
申请(专利权)人：西托姆克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US