富马酸二甲酯滴眼液及其制备方法和作为真菌性角膜炎治疗药物的应用技术

本发明专利技术公开了一种富马酸二甲酯滴眼液及其制备方法和作为真菌性角膜炎治疗药物的应用；属于制药技术领域。本发明专利技术的富马酸二甲酯滴眼液，以富马酸二甲酯为有效成分；富马酸二甲酯的浓度小于等于5ug/mL；能有效杀灭真菌性角膜炎的致病菌，同时不会给眼睛带来刺激作用，不会产生不良效果。本发明专利技术的富马酸二甲酯滴眼液能作为真菌性角膜炎治疗药物应用；通过抑制真菌生长、削弱真菌对细胞的黏附能力发挥抗真菌功能；并且还通过降低炎症反应因子白介素‑1β和肿瘤坏死因子‑α，减轻角膜炎反应，大大有益于真菌性角膜炎患者；对真菌性角膜炎的治愈率高达95.7%。

【技术实现步骤摘要】
富马酸二甲酯滴眼液及其制备方法和作为真菌性角膜炎治疗药物的应用
本专利技术公开了一种富马酸二甲酯滴眼液及其制备方法和作为真菌性角膜炎治疗药物的应用,属于制药

技术介绍
真菌性角膜炎是一种由真菌感染引起的角膜炎症性病变；起病缓慢、病程较长，可出现眼睛红痛、视物模糊、畏光流泪及眼睑痉挛等症状；可造成严重的视力损害。农业外伤、隐形眼镜的长期使用以及广谱抗生素和糖皮质激素的过度使用，均导致了其发病率逐年增加。曲霉菌及镰刀菌是真菌性角膜炎的主要致病菌。烟曲霉菌感染角膜后，受到烟曲霉菌刺激的角膜组织会产生强烈的免疫反应：角膜血管舒张、大量炎症细胞向炎症发生部位募集、大量免疫活性物质释放。适度的炎症反应有利于病原物质的清除，但炎症反应过度则会造成角膜组织损伤，甚至失明。目前，临床上治疗真菌性角膜炎的常见药物有两性霉素B、咪康唑及氟胞嘧啶。这三种药物在用于治疗真菌性角膜炎时，均存在食欲不振、恶心或呕吐等不良消化道反应；因此寻找新型有效且没有不良消化道反应的治疗真菌性角膜炎的药物是非常必要的。富马酸，又称延胡索酸，是一种具有生物活性的物质，直接参与三羧酸循环。富马酸二甲酯是富马酸衍生物中生物活性最强的一种，具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节功能，已被批准用于治疗银屑病和多发性硬化症，口服到达体循环后会水解成具有活性的富马酸单酯,进入人体后很快变成正常代谢产物富马酸。目前，人们对富马酸二甲酯的认知为“富马酸二甲酯能透过皮肤接触，引致人体皮肤灼痛或过敏等严重反应。本品亦带有刺激性，应避免接触眼睛。”。也就是说，本领域技术人员存在“富马酸二甲酯不能接触眼睛”的技术偏见，所以，不会有动机将富马酸二甲酯用于眼睛的相关治疗；因此，目前还未有关于富马酸二甲酯用于眼睛不适症的报道。
技术实现思路
专利技术人在富马酸二甲酯的抗菌性能实验研究过程中偶然发现，较低浓度的富马酸二甲酯溶液渐入眼睛中并没有对眼睛产生刺激作用、不良反应。由此可见，富马酸二甲酯并不是一直对眼睛有刺激性，当其浓度降低到一定值之后就不会对眼睛产生刺激作用，而且意外的对真菌性角膜炎的致病菌有杀灭作用；从而能够作为治疗真菌性角膜炎的药物。本专利技术的技术方案如下：一种富马酸二甲酯滴眼液，含有富马酸二甲酯、溶剂和注射用水；其中，富马酸二甲酯的浓度为小于等于5ug/mL；所述溶剂为医学上能与眼睛接触的且能溶解富马酸二甲酯的溶剂；如二甲基亚砜。所述溶剂的用量为能将富马酸二甲酯溶解的医学上可接受的用量，其用量的变化不影响其作为治疗真菌性角膜炎的药物的功效。当所述溶剂为二甲基亚砜时，其体积浓度小于等于0.1%。本专利技术的富马酸二甲酯滴眼液，以富马酸二甲酯为有效成分，注射用水为载体。富马酸二甲酯的浓度小于等于5ug/mL；在此浓度条件下，能有效杀灭真菌性角膜炎的致病菌，如烟曲霉菌和镰刀菌；同时不会给眼睛带来刺激作用，不会产生不良效果。本专利技术的富马酸二甲酯滴眼液通过抑制真菌生长（减少7.1-29.6%的真菌数量）、削弱真菌对细胞的黏附能力发挥抗真菌功能；并且还通过降低炎症反应因子白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），减轻角膜炎反应，将大大有益于真菌性角膜炎患者。另外，通过临床试验证明，本专利技术的富马酸二甲酯滴眼液作为治疗真菌性角膜炎的药物使用，不会产生任何消化道不良反应。上述富马酸二甲酯滴眼液，富马酸二甲酯的浓度为2-5ug/mL。在此浓度条件下，富马酸二甲酯滴眼液抑制真菌的生长能力显著，能减少26.6-29.6%的真菌数量。上述富马酸二甲酯滴眼液，具体的富马酸二甲酯的浓度为2、3、4、5ug/mL。一种富马酸二甲酯眼膏，在保证富马酸二甲酯的浓度小于等于5ug/mL的条件下，用医学上眼用膏状药物赋形剂制备成膏状。所述医学上眼用膏状药物赋形剂可以采用现有技术中记载的任意一种或两种以上均可以；例如，液体石蜡、羊毛脂和黄凡士林。一种上述富马酸二甲酯滴眼液的制备方法：将富马酸二甲酯充分溶解于二甲基亚砜中，获得富马酸二甲酯溶液；将富马酸二甲酯溶液加入到注射用水中，混合均匀即可。本专利技术还提供了上述富马酸二甲酯滴眼液作为真菌性角膜炎治疗药物的应用。将上述富马酸二甲酯滴眼液作为真菌性角膜炎治疗药物应用时，其用法用量：点眼，每日3-6次，每次给药量大于等于结膜囊容量即可。结膜囊的容量通常为20uL，给药量大于20uL时，多余滴眼液会从眼角溢出，不会产生副作用。本专利技术所述富马酸二甲酯和二甲基亚砜均为医用级，可以通过市场购买获得。所述注射用水为指符合中国药典注射用水项下规定的水。有益效果作为真菌性角膜炎治疗药物，不会对眼睛带来毒副作用，不会产生不良消化道反应；对真菌性角膜炎的治愈率高达95.7%。原料易获得、配方简单、成本低廉，制备方法简单易控制，使用方法简单；具有巨大的市场前景。附图说明图1为本专利技术富马酸二甲酯滴眼液的细胞毒性实验结果图；图2为本专利技术富马酸二甲酯滴眼液的抗真菌生长实验结果图；图3为本专利技术富马酸二甲酯滴眼液的抗真菌黏附实验结果图；图4为本专利技术富马酸二甲酯滴眼液的抗炎功能实验结果图；图5为本专利技术富马酸二甲酯滴眼液在小鼠真菌性角膜炎的应用结果图；图5中，圆点代表感染对照组，正方形代表富马酸二甲酯滴眼液处理组。图4图5中，一个星号对应P<0.05，说明有统计学差异，两个星号对应P<0.01，说明有显著统计学差异，三个星号对应P<0.001，说明有极其显著的统计学差异。具体实施方式实施例1取2mg富马酸二甲酯充分溶解于1mL二甲基亚砜中，得富马酸二甲酯溶解液；取5uL富马酸二甲酯溶解液，向5uL富马酸二甲酯溶解液中加注射用水至5mL；混合均匀即得5mL富马酸二甲酯滴眼液。实施例2取3mg富马酸二甲酯充分溶解于1mL二甲基亚砜中，得富马酸二甲酯溶解液；取5uL富马酸二甲酯溶解液，向5uL富马酸二甲酯溶解液中加注射用水至5mL；混合均匀即得5mL富马酸二甲酯滴眼液。实施例3取4mg富马酸二甲酯充分溶解于1mL二甲基亚砜中，得富马酸二甲酯溶解液；取5uL富马酸二甲酯溶解液，向5uL富马酸二甲酯溶解液中加注射用水至5mL；混合均匀即得5mL富马酸二甲酯滴眼液。实施例4取5mg富马酸二甲酯充分溶解于1mL二甲基亚砜中，得富马酸二甲酯溶解液；取5uL富马酸二甲酯溶解液，向5uL富马酸二甲酯溶解液中加注射用水至5mL；混合均匀即得5mL富马酸二甲酯滴眼液。实施例5取5mg富马酸二甲酯粉末与1000mL液体石蜡、羊毛脂和黄凡士林充分混合，即可获得富马酸二甲酯眼膏。其中，液体石蜡、羊毛脂和黄凡士林可以按照任意比例混合，或者只取其中一种或两种。对比例1取1mg富马酸二甲酯充分溶解于1mL二甲基亚砜中，得富马酸二甲酯溶解液；取5uL富马酸二甲酯溶解液，向5uL富马酸二甲酯溶解液中加注射用水至5mL；混合均本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸二甲酯滴眼液，其特征在于，含有富马酸二甲酯、溶剂和注射用水；其中，富马酸二甲酯的浓度为小于等于5ug/mL；/n所述溶剂为能与眼睛接触的且能溶解富马酸二甲酯的溶剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种富马酸二甲酯滴眼液，其特征在于，含有富马酸二甲酯、溶剂和注射用水；其中，富马酸二甲酯的浓度为小于等于5ug/mL；
所述溶剂为能与眼睛接触的且能溶解富马酸二甲酯的溶剂。


2.根据权利要求1所述富马酸二甲酯滴眼液，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜，其体积浓度小于等于0.1%。


3.根据权利要求1或2所述富马酸二甲酯滴眼液，其特征在于，富马酸二甲酯的浓度为2-5ug/mL。


4.根据权利要求3所述富马酸二甲酯滴眼液，其特征在于，富马酸二甲酯的浓度为2、3、4或5ug/mL。


5.一种富马酸二甲酯滴眼膏，其特征在于，由富马酸二甲酯和赋形剂组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾凌雯，赵桂秋，林静，李翠，
申请(专利权)人：顾凌雯，赵桂秋，
类型：发明
国别省市：山东;37