一种纳美芬或其盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种新的纳美芬或其盐的药物组合物。所述药物组合物包含纳美芬或其盐和药用载体，其中所述药用载体包含抗氧化剂、渗透压调节剂和pH调节剂，所述抗氧化剂为硫代硫酸盐，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.002～0.5mg/ml。其工艺简单、易操作，生产容易控制且有关物质小、稳定性好，用药的安全性和有效性更高。

【技术实现步骤摘要】
一种纳美芬或其盐的药物组合物
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种纳美芬或其盐的药物组合物。
技术介绍
盐酸纳美芬(NalmefeneHydrochloride)是一种阿片受体拮抗剂，是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美芬是纳美芬碱的盐酸盐，分子式是C21H25NO3·HCl，分子量为375.9，化学名为17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐。盐酸纳美芬由美国Ivax/Ohmeda公司研发，于1995年首次被美国FDA批准上市，上市剂型为注射剂。目前，盐酸纳美芬已成为纳洛酮的替代品，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。盐酸纳美芬临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针，由于纳美芬结构中含有酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化，生成降解杂质，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化而降解。研究证明，盐酸纳美芬长期贮存后极易降解为其二聚体盐酸双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性。为此，中国药典2020版二部中明确指出盐酸纳美芬注射液中降解杂质盐酸双纳美芬含量不得超过1.0％，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过0.5％。然而，市售盐酸纳美芬注射剂通常有效期为12～18个月。具有最长有效期的处方，即包含盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、螯合剂乙二胺四乙酸二钠、渗透压调节剂氯化钠、盐酸和注射用水，其产品有效期也仅为24个月，导致产品有效期短的主要原因就是降解杂质双纳美芬在长期贮存过程中大量产生。众所周知，药品有效期是衡量同种药品质量的重要指标之一。药品有效期太短，不能保证药品在“生产—批发—零售—病人用药”整个较长的经营周期内质量合格，必然会严重影响用药安全性；且药品有效期过短，废弃药品增加，不能物尽其用，也会导致药品资源的严重浪费。由此可见，开发一种能最大限度避免生成杂质双纳美芬，有效期长，且符合国家药品标准的盐酸纳美芬的药物组合物是非常有意义的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种既能稳定溶液pH值，又能降低有关物质含量的纳美芬或其盐的药物组合物，具有更高的稳定性，用药更加安全、有效。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种纳美芬或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含纳美芬或其盐和药用载体，其中所述药用载体包含抗氧化剂、渗透压调节剂和pH调节剂，所述抗氧化剂为硫代硫酸盐，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.002～0.5mg/ml。在一项优选的实施方案中，所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁中的一种或几种。更优选地，所述抗氧化剂为硫代硫酸钠。在一项优选的实施方案中，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.05～0.5mg/ml。更优选地，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.1mg/ml。在一项优选的实施方案中，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇中的一种或几种。更优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。在一项优选的实施方案中，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、马来酸或琥珀酸中的一种或几种。更优选地，所述pH调节剂为盐酸。在一项优选的实施方案中，所述纳美芬的盐为盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐中的一种或几种。更优选地，所述纳美芬的盐为盐酸盐。在一项优选的实施方案中，所述纳美芬或其盐(以纳美芬计)与抗氧化剂的质量比为0.1～5:0.002～5。更优选地，所述纳美芬或其盐(以纳美芬计)与抗氧化剂的质量比为0.5～2:0.01～0.1。在一项优选的实施方案中，所述纳美芬或其盐(以纳美芬计)与渗透压调节剂的质量比为0.1～5:6～120。更优选地，所述纳美芬或其盐(以纳美芬计)与抗氧化剂的质量比为0.5～2:50～120。在一项优选的实施方案中，所述药物组合物为注射液或冻干粉针。本专利技术所述的纳美芬或其盐的药物组合物，采用硫代硫酸盐为抗氧化剂，灭菌前后pH值变化较小，生产容易控制且有关物质小、稳定性好，用药的安全性和有效性更高。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术技术方案进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本申请的范围并不受这些实施方式的限定，乃以申请专利的范围为准。实施例一处方Ⅰ：称取氯化钠90g，五水硫代硫酸钠0.035g，pH调节剂盐酸溶液约6ml，盐酸纳美芬(以纳美芬计)1g于10L注射用水中，通入氮气，搅拌10min，得到处方Ⅰ。处方Ⅰ进行长期试验(温度：25℃±2℃；湿度：60％RH±5％RH)、加速试验(温度：40℃±2℃；湿度：75％RH±5％RH)、高温(60℃)破坏试验，长期试验样品放置8天、20天、30天；加速试验样品放置4天、8天、20天、30天；高温破坏样品放置4天、8天、20天、30天；参照2020版中国药典二部盐酸纳美芬注射液项下检测方法对试验样品进行检测。检测结果见表1。表1处方Ⅰ的稳定性实验结果结果表明，在25℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.025％；在40℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.030％；在60℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.031％，远远低于药典规定的双纳美芬含量不得超过1.0％的限度。在25℃下、40℃下放置30天，单个杂质和其他总杂的限度也均在药典规定的限度之内。实施例二处方Ⅱ：称取氯化钠90g，五水硫代硫酸钠3g，pH调节剂盐酸溶液约6ml，盐酸纳美芬(以纳美芬计)1g于10L注射用水中，通入氮气，搅拌10min即得处方Ⅱ。处方Ⅱ进行长期试验(温度：25℃±2℃；湿度：60％RH±5％RH)、加速试验(温度：40℃±2℃；湿度：75％RH±5％RH)、高温(60℃)破坏试验，长期试验样品放置8天、20天、30天；加速试验样品放置4天、8天、20天、30天；高温破坏样品放置4天、8天、20天、30天；参照2020版中国药典二部盐酸纳美芬注射液项下检测方法对试验样品进行检测。检测结果见表2。表2处方Ⅱ的稳定性实验结果结果表明，在25℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.009％；在40℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.010％；在60℃下放置30天，杂质双纳美芬含量为0.016％，远远低于药典规定的双纳美芬含量不得超过1.0％的限度。在25℃下、40℃下放置30天，单个杂质和其他总杂的限度也均在药典规定的限度之内。对比例一处方A：称取氯化钠2.7g，抗坏血酸0.15g，pH调节剂盐酸溶液约2ml，盐酸纳美芬(以纳美芬计)0.03g于300mL注射用水中，通入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳美芬或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含纳美芬或其盐和药用载体，其中所述药用载体包含抗氧化剂、渗透压调节剂和pH调节剂，所述抗氧化剂为硫代硫酸盐，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.002～0.5mg/ml。/n

【技术特征摘要】
1.一种纳美芬或其盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含纳美芬或其盐和药用载体，其中所述药用载体包含抗氧化剂、渗透压调节剂和pH调节剂，所述抗氧化剂为硫代硫酸盐，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.002～0.5mg/ml。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸锂、硫代硫酸钙、硫代硫酸镁中的一种或几种。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述硫代硫酸盐的质量浓度为0.05～0.5mg/ml。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇中的一种或几种。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅辰超，完颜欣月，顾琦欣，何爽，范立群，刁岩忠，张峰，
申请(专利权)人：南京优科生物医药股份有限公司，南京优科制药有限公司，南京优科生物医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32