一种注射用葛根素组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种注射用葛根素组合物及其制备方法，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100‑200∶2‑4∶1.4‑1.8；通过在药液制备过程中充氮并利用pH回调技术减少抗氧剂的用量，制备时，先加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液pH至8.0~8.5，同时添加蛋氨酸作为稳定剂，然后进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护下进行冻干。本发明专利技术有效解决了变色问题，提高了产品的质量和安全性，能够实现大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用葛根素组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制备
，具体地说是涉及一种注射用葛根素组合物及其制备方法。
技术介绍
葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。葛根中的多种总黄酮化合物有舒张平滑肌的作用，而收缩成分则可能为胆碱、乙酰胆碱和卡塞因R等物质；葛根对正常和高血压的动物有一定的降压作用；葛根总黄酮和葛根素有明显的扩张冠状动脉作用，可使正常和痉挛状态的冠状动脉扩张，于静脉注射30mg/Kg后，冠脉血流量可增加40％，血管阻力降低29％；葛根素还可抑制凝血酶诱导的血小板中5-HT释放，注射用葛根素作为无菌制剂用药安全，起效快，能有效治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动、静脉阻塞等。但是由于葛根素是提取物，其结构表明，葛根素极易被氧化，导致注射用葛根素变色，现有注射用葛根素制备过程中抗氧剂加入量较大。在效期内会出现冻干品颜色发灰，复溶后颜色变成深黄色，pH值快速下降等现象，产品质量极不稳定，易导致用药不良反应。再加上在生产过程中需要增加工序进行挑拣变色产品，需要缩短工艺时间，生产批量受限，无法大批量生产，导致生产成本高。一系列的问题严重影响了该品种的生产和使用，必须加以研究解决。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种注射用葛根素组合物及其制备方法，以解决现有产品杂质多、颜色深和稳定性较差等问题。本专利技术技术方案为：一种注射用葛根素组合物，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100-200∶2-4∶1.4-1.8。所述pH调节剂为NaOH和枸橼酸。上述的注射用葛根素组合物的制备方法，包括以下步骤：a、在配液罐中加入注射用水，然后通过氮气管道充氮20～40min；b、按所述的质量比称量葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠和蛋氨酸，将称量好的亚硫酸氢钠和甘露醇分别用注射用水充分溶解；c、将溶解后的亚硫酸氢钠加入到配液罐中并搅拌5～15min，然后将溶解后的甘露醇加入到配液罐中并搅拌5～15min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边搅拌；d、在快速搅拌下加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液pH至8.0～8.5，加入蛋氨酸，搅拌至料液澄清后进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护下进行冻干，即得注射用葛根素组合物。步骤a中，配液罐中注射用水的温度为30～40℃，注射用水与葛根素原粉的比例为12～16L∶2kg。步骤d中，所述NaOH溶液的浓度为1～3mol/L，所述枸橼酸溶液的质量浓度为1～2％。步骤d中，冻干工艺为：在-40±5℃维持1～3h，升温至-20±5℃维持20～40min，再降至-40±5℃维持2～4h，升温至10±2℃维持1～3h，再升温至20～25℃，维持2～4h。升温速率为5～10℃/30min。注射用葛根素经常会出现效期内性状不合格，产品底部变灰色，此问题随着时间增加颜色越来越深，复溶后颜色为深黄色，并且在不良反应收集过程中发现过敏反应较多。此外，在生产过程中还需要挑拣变色产品，需要缩短工艺时间，生产批量受限，无法大批量生产，导致生产成本高。本专利技术在药液制备过程中充氮并利用pH回调技术减少抗氧剂的用量，同时添加蛋氨酸，解决了生产过程的变色问题，保证生产过程中料液稳定；在冻干过程中持续充氮，进一步提高产品稳定性，保持效期内产品稳定，提高了产品的质量和安全性，降低生产成本，更有利于大批量工业化生产。与此同时，本制备方法具有先进性，对注射用葛根素的生产及临床应用具有较重要的理论意义和应用价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的详细阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本专利技术。实施例中所用试剂均可市购或者通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本专利技术的目的。实施例1批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇100g、亚硫酸氢钠4g，蛋氨酸1.6g，2mol/LNaOH适量，1％的枸橼酸适量。制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/LNaOH溶液，调节pH值在9.2，变色后用浓度为1％的枸橼酸调节pH至8.2，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至23℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。实施例2批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇150g、亚硫酸氢钠2g，蛋氨酸1.6g，2mol/LNaOH适量，1％的枸橼酸适量。制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/LNaOH溶液，调节pH值在8.9，变色后用浓度为1％的枸橼酸调节pH至8.0，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至20℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。实施例3批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇100g、亚硫酸氢钠3g，蛋氨酸1.4g，2mol/LNaOH适量，2％的枸橼酸适量。制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/LNaOH溶液，调节pH值在9.5，变色后用浓度为2％的枸橼酸调节pH至8.5，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至25℃，维持3h。升温速率8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用葛根素组合物，其特征在于，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100-200∶2-4∶1.4-1.8。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用葛根素组合物，其特征在于，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100-200∶2-4∶1.4-1.8。


2.根据权利要求1所述的注射用葛根素组合物，其特征在于，所述pH调节剂为NaOH和枸橼酸。


3.一种权利要求1或2所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入注射用水，然后通过氮气管道充氮20~40min；
b、按所述的质量比称量葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠和蛋氨酸，将称量好的亚硫酸氢钠和甘露醇分别用注射用水充分溶解；
c、将溶解后的亚硫酸氢钠加入到配液罐中并搅拌5~15min，然后将溶解后的甘露醇加入到配液罐中并搅拌5~15min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边搅拌；
d、在快速搅拌下加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁凤林，马永水，李彦朴，李美琳，赵倩，高卫红，王琴，苗晓革，
申请(专利权)人：华北制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13