一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，属于药物杂质合成领域，本发明专利技术以[S

A preparation method of montelukast sodium derivative

【技术实现步骤摘要】
一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种抗炎药物，孟鲁司特钠衍生物的制备方法，属于医药


技术介绍

[0002]孟鲁斯特钠(CAS：151767
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02
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1)，名称为1
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[[[(R)
‑1‑
[3
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[(E)
‑2‑
(7
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Chloro
‑2‑
quinolinyl)ethenyl]phenyl]‑3‑
[2
‑
(1
‑
hydroxy
‑1‑
methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid sodium salt，是美国Mecrk公司研发，是一种高选择性板胱酰胺酰白三烯受体拮抗剂，以商品名顺尔宁(Singular)先后在墨西哥、美国等其他国家上市，该药品一经上市，就赢得了很好的市场份额和良好的疗效口碑，在国际市场上，目前增长最快的平喘药为白三烯拮抗剂，其中白三烯拮抗剂中孟鲁斯特增长最快，第一年上市就取得了1.94亿美元的销售额，2004年全球销售额高达26.22美元，同期增长30％，2005
‑
2007年，年增长都保持在两位数字的增长，到2009年全球销售额达到了46.6亿美元。在我国它是一种医保甲类用药，本药的一般耐受性良好，副作用较轻微，通常不需中止治疗，适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。最近，孟鲁斯特已被报道具有不依赖其传统的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂作用的抗炎性，可以用嗜酸粒细胞、单核细胞，尤其是对糖皮质激素不敏感的中性粒细胞。孟鲁斯特可能具有更加广谱的抗炎药，对持续性哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒性毛细支管炎等疾病的治疗具有重要的临床应用价值。另外还有很多的此药的副反应需要进一步研究，使其更安全的为广大患者提供全面的、安全的、有效的治疗作用。
[0003]孟鲁司特钠尽管是市场上相对安全、广谱的治疗哮喘的药物，市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。本专利技术制备的一种孟鲁司特钠衍生物作为它最重要的杂质之一，在生产成中，很容易有残留，而且很难除去，所以得到纯的杂质，对孟鲁司特钠和孟鲁司特钠衍生物的性质、对人体的危害以及代谢机制有着重要的医学研究价值，目前还没有关于此孟鲁司特杂质的合成方法的报道。
[0004]为了对孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出一种孟鲁斯特杂质的制备方法，为全面分析孟鲁斯特的临床、药理、药代动力学，毒理提供基准物质。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法。
[0006]为实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009](1)取取结构式I的化合物：
[0010][S
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(E)]‑1‑
[2
‑
[3
‑
[3
‑
[2
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(7
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chloro
‑2‑
quinolinyl)ethenyl]‑
phenyl]‑3‑
hydroxypropyl]phenyl]ethanon e(CAS:184764
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13
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4)，将其溶解在极性溶剂中，加入强碱、氧化剂，反应得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：
[0011][0012](2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入酸，反应制备得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：
[0013][0014](3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱，与硅醚保护基反应，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：
[0015][0016]取步骤(3)制得的中间体(IV)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与甲基磺酰氯，反应制备得到中间体(V)，中间体(V)的结构式如下：
[0017][0018](5)取步骤(4)制得的中间体(V)溶解在非极性溶剂中，加入金属有机碱，与1
‑
巯甲基环丙基乙酸反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：
[0019][0020](6)取步骤(5)制得的中间体(VI)溶解在非质子性溶剂中，加入含氟试剂，进行脱
硅醚反应，反应得到目标产物(VII)，目标产物(VII)的结构式如下：
[0021][0022]作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(1)中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者几种，优选乙醇；所述强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾等，优选氢氧化锂；氧化剂为IBX，二氧化硒，碘苯二乙酸，优选IBX，[S
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(E)]‑1‑
[2
‑
[3
‑
[3
‑
[2
‑
(7
‑
chloro
‑2‑
quinolinyl)ethenyl]‑
phenyl]‑3‑
hydroxypropyl]phenyl]ethanone与氧化剂的摩尔比为1:1
‑
1:5，优选1:2，所述反应温度为40℃。
[0023]作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(2)中所述非极性溶剂为THF、二氧六环、苯和甲苯，优选二氧六环；所述酸为甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等，优选甲酸；中间体II和甲酸的摩尔比例为1:1
‑
1:10，优选1:2，反应温度为30～40℃；步骤(2)中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5
‑
1：20，优选1:5。
[0024]作为优选方案，以上所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿，1,2
‑
二氯乙烷和四氯化碳中的一种或者几种混合溶剂；优选1,2二氯乙烷；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为20:1，所述有机碱为吡啶，三乙胺，DIPEA，咪唑，DMAP等一种或者几种混合碱，优先DIPEA做碱。中间体(III)与有机的摩尔比为1:1
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1:6，优先1:3。所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取结构式I的化合物溶解在极性溶剂中，加入强碱、氧化剂，反应得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：(2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入酸，反应制备得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：(3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱，与硅醚保护基反应，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：取步骤(3)制得的中间体(IV)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与甲基磺酰氯，反应制备得到中间体(V)，中间体(V)的结构式如下：(5)取步骤(4)制得的中间体(V)溶解在非极性溶剂中，加入金属有机碱，与1
‑
巯甲基环丙基乙酸反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：
(6)取步骤(5)制得的中间体(VI)溶解在非质子性溶剂中，加入含氟试剂，进行脱硅醚反应，反应得到目标产物(VII)，目标产物(VII)的结构式如下：2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者几种；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾；氧化剂为IBX、二氧化硒、碘苯二乙酸；所述原料、强碱和氧化剂的摩尔比为1:1:1～1:7:5，反应温度为0℃～80℃，反应时间为5h
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48h。3.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述非极性溶剂为THF、二氧六环、苯和甲苯；所述酸为甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸；中间体(II)与酸的摩尔比为1:0.05
‑
0.5，反应温度为0～50℃，反应时间为4h
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48h；步骤(2)中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5
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1:20。4.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2
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二氯乙烷或四氯化碳中的一种或者几种混合溶剂；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1
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20:1；所述有机碱为吡啶、三乙胺、DIPEA、咪唑或DMAP中的一种或者几种混合碱；中间体(III)与有机碱的摩尔比为1:1
‑
1:6；所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，中间体III与硅醚的摩尔比为1:1
‑
1:5，反应时间为4h
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36h。5.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2
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二氯乙烷、DMF、THF或二氧六环；所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏德胜，刘继汉，张池，刘春，魏长青，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：