一种用于治疗脑损伤的含氮杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种预防和一种用于治疗脑损伤的含氮杂环化合物，其对ICH大鼠脑损伤有保护作用，可以减轻脑出血大鼠神经功能缺损，降低脑组织含水量，能够用于预防和治疗脑出血等引起的脑损伤。引起的脑损伤。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗脑损伤的含氮杂环化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种预防和治疗脑损伤的化合物，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是急性脑血管病的主要病种之一，是神经内、外科的常见病症，具有发病危急、致残率高和致死率高等特点，原发性脑损伤通常在出血后数小时内发生，颅内出现血肿后血肿扩散速度极快，若得不到及时治疗，可能出现脑水肿，损害神经功能。由于继发性损伤，大多数病例的神经功能进一步下降。
[0003]目前的药物治疗脑卒中引起的脑损伤旨在阻断缺血导致的神经元坏死、延长耐受性缺血时间和治疗时间窗，增强神经元生存能力，逆转半暗带，减少梗死体积，促进神经功能恢复。
[0004]S.R.Kim等报道将北玄参根部用甲醇/氯仿提取，得到一些天然产物，研究表明这些化合物显示强烈的神经保护活性，继而对这些化合物进行构效关系研究发现，结构中所含肉桂酰结构具有神经保护活性。
[0005]CN108289884A公开了大麻素可以作为神经保护剂，以及大麻素可能用于治疗脑震荡，大麻素CB2受体是发炎依赖性神经变性的靶标。
[0006]综上所述，虽然各种化学药和天然药物处于不同研究阶段，但目前上市的治疗脑损伤药物中尚未有将肉桂酰和大麻素片段拼接的药物。因此，开发和研究具有治疗脑损伤活性的新化合物具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是：
[0008]本专利技术的第一个方面，是提供一种式6所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
[0009]优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等等；
[0010]本专利技术的另一方面提供一种制备式6化合物的方法，其合成路线如下：
化合物1与化合物2在三乙胺作用下反应生成酰胺化合物3，然后依次经催化锡基化、Stille偶联反应制得化合物6。
[0011]具体反应步骤如下：(1)将化合物1用干燥的二氯甲烷溶解，加入三乙胺，在冰浴条件下滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴毕升至室温反应至TLC检测反应结束，将反应液抽滤、滤液浓缩、硅胶柱层析得到化合物3；(2)将化合物3、钯催化剂和六甲基锡在甲苯中回流反应至TLC检测原料反应完全，加水淬灭，萃取分液，保留有机相，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，加入异丙醚和正己烷重结晶得到化合物4；(3)向反应瓶中依次加入化合物4、钯催化剂、化合物5、氯化锂、甲苯溶剂，氮气保护下加热反应，反应完成后加水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，硅胶柱层析纯化得到目标产物6。
[0012]优选地，步骤(2)和步骤(3)所述钯催化剂各自独立地选自Pd2(dba)3、 Pd(PPh3)4和Pd(t
‑
Bu3P)2中的至少一种。
[0013]本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含式6所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
[0014]本专利技术另一方面涉及一种式6化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备治疗脑损伤的药物中的应用；优选地，所述脑损伤为缺血性脑卒中引起的损伤。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术提供了一类新的具有含氮杂环的治疗脑卒中化合物，拓宽了现有脑损伤治疗化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；(2)本专利技术式6所示的化合物在动物试验中，显示出良好的治疗活性，能够用于预
防和治疗脑损伤。
具体实施方式
[0016]在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。本专利技术化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式6化合物可以使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外，在下面描述的合成方法中，应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件，这应该被有机合成领域技术人员容易确认。并非所有落入给定类别的化合物可以与某些所述方法中需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可使用替代方法。
[0017]实施例1：化合物6的合成(1)在反应瓶将化合物1(166g，1mol)用干燥的二氯甲烷(500mL)溶解，加入三乙胺(10mol)，在冰浴条件下滴加化合物2(345g，1.2mol)的二氯甲烷(600mL)溶液，滴毕升至室温反应至TLC检测反应结束，将反应液抽滤、滤液浓缩、硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)得到化合物3，收率89％，HPLC 纯度98％；(2)向反应瓶中依次加入化合物3(206g，0.5mol)、钯催化剂Pd(t
‑
Bu3P)2(6.4g， 0.0125mol)和六甲基锡(197g，0.6mol)及甲苯500mL，升温至回流反应至TLC 检测原料反应完全，加水淬灭，萃取分液，保留有机相，有机相用氟化钾饱和的氨水溶液洗涤2次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，加入异丙醚和正己烷(体积比1:1)重结晶得到化合物4，收率61％，HPLC纯度97％；(3)向反应瓶中依次加入化合物4(45.5g，0.1mol)、钯催化剂Pd(t
‑
Bu3P)2(6.4g， 0.0125mol)、化合物5(34.8g，0.11mol)、无水氯化锂(4.7g，1.1mol)、DMF 溶剂150mL，氮气保护下加热至65℃反应12h，反应完成后加水淬灭，加入二氯甲烷萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝3:2)纯化得到目标产物6，收率61％，HPLC纯度99％。分子式：C
36
H
40
N2O3；ESI
‑
MS：549.23[M+H]+1
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51
‑
1.76(m，4H)，1.80(s，6H)，1.95(m， 2H)，2.64(dd，1H)，3.30(m，8H)，3.97(s，2H)，4.78(s，1H)，5.05(s， 1H)，6.25(s，2H)，6.66(dd，2H)，6.81(dd，2H)，7.01(dd，1H)，7.30
‑
7.41 (m，4H)，7.61(m，2H)，10.19(s，2H)。
[0018]实施例2：式6所示化合物治疗脑损伤的作用
[0019]1、动物及材料化合物6，自制，HPLC纯度99.0％；DW
‑
2000脑立体定位仪(成都泰盟软件有限公司)；SD雄性大鼠，SPF级，180～220g，6～8周龄(浙江省实验动物中心)；新生小鼠(浙江省实验动物中心)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式6所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：2.根据权利要求1所述的式6化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等。3.一种制备如权利要求1所述的式6化合物的方法，其反应路线如下：化合物1与化合物2在三乙胺作用下反应生成酰胺化合物3，然后依次经催化锡基化、Stille偶联反应制...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭回，李维平，黄国栋，黄贤键，
申请(专利权)人：深圳市第二人民医院深圳市转化医学研究院，
类型：发明
国别省市：