本发明专利技术公开了一种新型不对称催化氟杂环化反应体系及其应用。本发明专利技术提供的新型不对称催化氟杂环化反应体系包括手性碘催化剂、醚合三氟化硼，应用于不饱和酰胺的催化不对称亲核氟杂环化反应中，经反应后处理得到氟代噁嗪衍生物；所得到的氟代噁嗪衍生物经水解、氧化反应后可得到手性非天然氨基酸。本发明专利技术的反应体系具有以下优势：醚合三氟化硼作为氟试剂，廉价易得、稳定性好、毒性低；反应条件温和；手性碘催化剂制备简单，不需要复杂配体；环境友好，无重金属污染和贵金属浪费；得到的产物是具有两个手性中心的氟代噁嗪衍生物活性分子结构单元；产物经转化反应可得到手性非天然氨基酸；反应的化学选择性和立体选择性好，产率和光学纯度高。
【技术实现步骤摘要】
一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系及其在手性非天然氨基酸模块合成中的应用
本专利技术属于有机合成-不对称催化氟化
，具体涉及一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系及其应用。
技术介绍
在有机分子中引入一个或者多个氟原子(或含氟基团)，能够极大改变该分子的物化性质。氟代分子往往比原分子表现出更强的亲脂性，更高的热稳定性和代谢稳定性，极性和分子间作用力减弱(Petrone,D.A.；Ye,J.；Lautens,M.ModernTransition-metal-catalyzedCarbon–HalogenBondFormation,Chem.Rev.2016,116,8003-8104)。含氟化合物在生物医药、材料科学和农业化学领域有着举足轻重的应用(Champagne,P.A.；Desroches,J.；Hamel,J.D.；Vandamme,M.；PaquinJ.F.MonofluorinationofOrganicCompounds:10YearsofInnovation.Chem.Rev.2015,115,9073-9174.)。但是天然产物中含氟有机化合物却极少(大约只有十余种结构简单的含氟有机分子)，因此有机化合物的氟化，成为近年来的研究热点且热度持续不减(Zhu,Y.；Han,J.L.；Wang,J.D.；Shibata,N.；Sodeoka,M.；Soloshonok,V.A.；Coelho,J.A.S.；Toste,F.D.ModernApproachesforAsymmetricConstructionofCarbon-FluorineQuaternaryStereogenicCenters:SyntheticChallengesandPharmaceuticalNeeds.Chem.Rev.2018,118,3887-3964.)。鉴于不对称催化合成在有机化学中的重要应用以及手性化合物在药物化学领域的独特需求，使得不对称合成氟代分子(有机分子的手性氟化)成为有机氟化学中最引人注目，也是最具挑战且在诸多领域有巨大应用潜力的研究方向。由于氟原子的特殊性(如目前已知元素周期表中电负性最大的元素，氟原子的水合能高等)，使得有机分子的手性氟(单氟或全氟)化的发展相对缓慢(Ma,J.A.；Cahard,D.AsymmetricFluorination,Trifluoromethylation,andPerfluoroalkylationReactions.Chem.Rev.2004,104,6119-6146.)。手性氟化学的发展，尤其是手性含氟化合物的催化合成，依赖于催化体系即氟试剂和催化剂体系的发展。就不对称催化氟化本身来说，其亲电氟化的发展远远成熟于亲核过程。当前，不对称催化氟化反应主要采用金属催化体系，但随着绿色化学和可持续化学发展的概念逐渐深入人心，金属催化体系由于在使用过程中存在诸如贵金属浪费、重金属毒性、需要复杂配体从而使使用成本增高等问题，日趋成为研究者们讨论的重要问题之一。因此，发展非金属参与的不对称催化氟化体系，具有重要的研究及应用意义。近年来，出现了一批应用于不对称催化氟化反应的非金属催化体系，这些体系中用到的氟源通常包括如NFSI，SelectFluor，Et3N·HF,Py·HF等，虽然这些非金属催化体系在手性氟化反应中成果丰硕，但是在制备或使用这些氟试剂或者有机催化剂过程中仍然存在制备复杂，原子利用率低，毒性大等问题。因此，发展新的不对称催化体系，从而通过手性氟化特别是不对称亲核氟化反应取得理想氟化产物，已成为该研究领域当前重要且富有意义的挑战。一般来说，非天然氨基酸的合成方法主要以有机化学合成为主，少部分如酪氨酸类似结构的非天然氨基酸通过生物酶催化合成。就有机合成非天然氨基酸的方法来说，最直接的是对天然氨基酸进行化学修饰，可以得到单一手性构型的非天然氨基酸。但是该过程需要慎重设计合成路线，合理保护活性基团(氨基、羧基)；另一种方法则是预先构建目标氨基酸侧链，然后与氨基酸手性中心前体化合物通过化学方法连接。该方法反应简便，合成步骤相对较少，但得到的往往是外消旋产物。迄今为止，不同构型的具有光学活性的非天然氨基酸的合成仍是一项具有挑战性的工作。为了克服上述难题，专利技术一种非金属催化的、能够得到手性功能化非天然氨基酸及其衍生物的方法，在生物医药合成、多肽药物合成、天然活性分子合成领域，都具有重要的研究及现实意义。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系并将该反应体系应用于氟代噁嗪衍生物的制备中，该反应体系将手性高价碘催化剂和醚合三氟化硼组合，通过该反应体系对不饱和酰胺进行催化不对称亲核氟杂环化反应，可以生成手性氟代噁嗪衍生物，该手性氟代噁嗪衍生物经过水解后，可得到手性氟代氨基醇化合物或者手性非天然氨基酸。该反应体系具有反应条件温和，催化剂制备简单，无重金属污染和贵金属浪费，催化效率高，选择性好，对生产装置的腐蚀性低，且催化剂可以重复使用等优点。为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：本专利技术提供一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系在制备氟代噁嗪衍生物中的应用。本专利技术还提供一种新型不对称催化氟杂环化反应体系，包括手性碘催化剂和醚合三氟化硼和不饱和酰胺。优选地，所述手性碘催化剂包括但不限于如式Ⅰ所示的具有中心对称结构的芳香碘化合物，或如式Ⅱ所示的螺环手性碘化合物：其中，R1＝甲基、异丙基、苄基；R2＝乙基、异丙基、苄基、叔丁基、薄荷醇基、金刚烷基等；R3＝氢，乙基等。进一步地，所述手性碘式Ⅰ所示的中心对称的手性碘化合物，(标记为CIC1)，其中，R1＝R2＝苄基。进一步地，所述手性碘催化剂可参考文献(Banik,S.M.；Medley,J.W.；Jacobsen,E.N.Catalytic,AsymmetricDifluorinationofAlkenestoGenerateDifluoromethylatedStereocenters.Science2016,353,51-54.)中的方法合成，具体合成流程如下所示：优选地，所述醚合三氟化硼包括但不限于三氟化硼乙醚。优选地，所述不饱和酰胺具有如下的结构式：其中，Ar1＝苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟/氯/溴-苯基、或萘基；Ar2＝苯基、2或3或4位单取代基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基，3,5-二三氟甲基苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、(苯并)-2-呋喃基、(苯并)-2-噻吩基、1-萘基、或2-萘基。进一步地，底物不饱和酰胺可以通过简单的合成方法制备，具体合成流程如下所示：具体地，底物不饱和酰胺的合成方法可根据参考文献(BardiaSoltanzadeh，ArvindJaganathan，RichardJ.Staples，BabakBorhan，Highl本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系在构建氟代噁嗪衍生物和在手性非天然氨基酸模块合成中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系在构建氟代噁嗪衍生物和在手性非天然氨基酸模块合成中的应用。
2.一种权利要求1所述的新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系，其特征在于，包括手性碘催化剂、醚合三氟化硼和不饱和酰胺。
3.根据权利要求2述的新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系，其特征在于，所述手性碘催化剂包括如式Ⅰ所示的具有中心对称结构的芳香碘化合物，或如式Ⅱ所示的螺环手性碘化合物：
其中，R1＝甲基、异丙基、苄基；R2＝乙基、异丙基、苄基、叔丁基、薄荷醇基、金刚烷基；R3＝氢，乙基。
4.根据权利要求2所述的新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系，其特征在于，所述醚合三氟化硼包括三氟化硼乙醚。
5.根据权利要求2所述的新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系，其特征在于，所述不饱和酰胺具有如下结构式：
其中，Ar1＝苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟/氯/溴-苯基、或萘基；Ar2＝苯基、2或3或4位单取代基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、(苯并)-2-呋喃基、(苯并)-2-噻吩基、1-萘基、或2-萘基。
6.根据权利要求2所述的新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系，其特征在于，所述不饱和酰胺包括N-肉桂基苯甲酰胺、N-肉桂基-4-甲氧基苯甲酰胺和N-肉...
【专利技术属性】
技术研发人员：张斌智，
申请(专利权)人：深圳市图微安创科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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