一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法。该方法以简单的芳基碘化物和消旋的芳基叔醇为起始原料，在钯催化剂、膦配体、手性降冰片烯衍生物以及碱的作用下，在50

【技术实现步骤摘要】
一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法。

技术介绍

[0002]手性芳基叔醇是一类非常重要的结构单元，广泛存在于药物分子中。如非阿片类中枢性镇痛药盐酸曲马多((
‑
)
‑
tramadol hydrochloride)，抗真菌剂艾氟康唑(efinaconazole)、伏立康唑(voriconazole)，抗组胺药富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)，抗艾滋病药依法韦仑(efavirenz)和强镇痛药阿法罗定(alphaprodine)等。因此，探索该类结构单元的高效不对称合成方法具有十分重要的意义。
[0003]动力学拆分是获取手性醇化合物最有效、最实用的方法之一。迄今为止，已经有很多方法实现了仲醇化合物的动力学拆分，然而对于难度更大的叔醇化合物的高效动力学拆分的研究则相对较少，主要原因是叔醇化合物由于其空间位阻较大导致其反应活性较低；另外，要精准识别醇羟基所在碳上的三个非氢取代基也是非常困难的。目前已实现的叔醇化合物的动力学拆分方法包括路易斯碱催化的酰化反应([1]J.Org.Chem.2001,66,5522；[2]Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1731；[3]Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,3200；[4]Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,16572；[5]Org.Lett.2021,23,1169)，布朗斯特酸催化的(转)缩醛化、转酯化、缩合反应([6]J.Am.Chem.Soc.2015,137,1778；[7]Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,10315；[8]Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,2333；[9]Adv.Synth.Catal.2021,363,200)，过渡金属催化的逆烯丙基化、羧基化、硅基化、环加成反应等([10]Org.Lett.2008,10,1191；[11]Chem.Commun.2018,54,6064；[12]Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,1970；[13]Angew.Chem.Int.Ed.2021,doi:10.1002/anie.202016286)。尽管叔醇的动力学拆分已经取得了一定的发展，但在动力学拆分效率、底物普适性等方面仍有很大的改进空间。因此发展更加高效的利用简单易得的拆分试剂实现叔醇动力学拆分的新方法，具有非常重要的研究意义。

技术实现思路

[0004]为了解决现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法。该方法具有原料廉价易得，制备过程简单，动力学拆分效果好，选择性因子高，对映选择性优异，底物适用范围广等优点。
[0005]本专利技术提供的技术方案具体如下：
[0006]一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法，包括以下步骤：
[0007]在保护气体氛围下，以消旋的芳基叔醇A和芳基碘化物B为起始原料，在钯催化剂C、膦配体D、手性降冰片烯衍生物E和碱F的作用下，于有机溶剂G中搅拌反应完全，反应结束
后分离反应物即可得到手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物；
[0008]反应方程式如下：
[0009][0010]其中，R1‑
R4为芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、巯基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、烯基、炔基、卤素中的一种或几种；x表示R1的个数，0≤x≤4；y表示R4的个数，0≤y≤4；Ar1和Ar2为芳烃或杂环芳烃。优选的，烷基为具有1～20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、癸基、十六烷基等；烷氧基是指具有1～10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基等；卤素是指氟、氯、溴、碘。
[0011]进一步，所述保护气体选自氩气、氮气中的一种。优选为氩气。
[0012]进一步，所述钯催化剂C为Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、PdCl2、PdI2、[Pd(allyl)Cl]2中的任意一种或几种。优选Pd(OAc)2。
[0013]进一步，所述的碱F为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、甲酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或几种。优选碳酸钾。
[0014]进一步，所述的有机溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧六烷、1,3
‑
二氧六烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4‑
12
的饱和烷烃、C3‑
12
的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、丙酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、C3‑
12
的饱和烷基腈中的任意一种或几种。优选甲苯。
[0015]进一步，所述的膦配体D为三芳基膦、三烷基膦、二环己基(2',4',6'
‑
三异丙基
‑
[1,1'
‑
二苯基]‑2‑
基)膦、二环己基(2',4',6'
‑
三异丙基
‑
3,6
‑
二甲氧基
‑
[1,1'
‑
二苯基]‑2‑
基)膦、二环己基(2',6'
‑
二甲氧基
‑
[1,1'
‑
二苯基]‑2‑
基)膦、2'
‑
(二环己基膦基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
二苯基]‑2‑
胺、二环己基(2',6'
‑
二异丙氧基
‑
[1,1'
‑
二苯基]‑2‑
基)膦、三(2
‑
呋喃基)膦、(3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
基((1R,5S)
‑
金刚烷
‑2‑
基)(丁基)膦中的任意一种或几种。优选三(2
‑
呋喃基)膦。
[0016]进一步，所述手性降冰片烯衍生物E的结构式为：
[0017][0018]其中：
[0019]i)R5为左边五元环上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤8；R6为双键上的取代基，q代表取代基个数，0≤q≤2；
[0020]ii)左边五元环上取代基数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于动力学拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在保护气体氛围下，以消旋的芳基叔醇A和芳基碘化物B为起始原料，在钯催化剂C、膦配体D、手性降冰片烯衍生物E和碱F的作用下，于有机溶剂G中搅拌反应完全，反应结束后分离反应物即可得到手性芳基叔醇和苯并吡喃类化合物；所述芳基叔醇A结构式为：所述芳基碘化物B的结构式为：其中，R1‑
R4为芳基、杂环芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、巯基、硅基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、烯基、炔基、卤素中的一种或几种；x表示R1的个数，0≤x≤4；y表示R4的个数，0≤y≤4；Ar1和Ar2为芳烃或杂环芳烃。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂C为Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、PdCl2、PdI2、[Pd(allyl)Cl]2中的任意一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱F为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、甲酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或几种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂G为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4
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二氧六烷、1,3
‑
二氧六烷、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4‑
12
的饱和烷烃、C3‑
12
的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、丙酮、N
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甲基吡咯烷酮、乙腈、C3‑
12
的饱和烷基腈中的任意一种或几种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的膦配体D为三芳基膦、三烷基膦、二环己基(2',4',6'
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三异丙基
‑
[1,1'
‑
二苯基]
‑2‑
基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周强辉，花昱，刘泽水，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：