一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，本发明专利技术涉及有机化合物制备技术领域。该利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(‑10℃左右)，其生产的2‑氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，本方法副产物减少，三废量少，强化了反应的传质、传热性能。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法
本专利技术涉及有机化合物制备
，具体为一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法。
技术介绍
Blanc氯甲基化反应是指在Lewis酸催化下，芳香族化合物与甲醛(或多聚甲醛)以及氯化氢作用，于芳香族环上引入-CH2CI基团的过程。芳香烃引入的氯甲基可以方便的转化为-CHO、-CH2OH、-CH2CN、-CH2NH2等基团，因此这一反应在农药、医药、染料和香料或其中间体合成中被广泛应用。2-氯甲基噻吩可合成头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等药物，是合成头孢类消炎药及心血管药的重要中间体。噻吩经氯甲基化反应可制备2-氯甲基噻吩，其化学反应方程式如图2所示，制备2-氯甲基噻吩最常见方法：将40％甲醛、浓盐酸加入反应器，搅拌冷却至-5℃，加入噻吩，在冷却及强烈搅拌下通入干燥的氯化氢，直至尾气有明显的氯化氢逸出。分出所得的有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后减压蒸馏，收集78～82℃(2.4kPa)馏分，得2-氯甲基噻吩，收率为45％-49％。专利US2527680、US4501903及US0161008(CN02810388.2)在-5℃至-10℃下，将氯化氢气体引入噻吩、盐酸及甲醛混合物中，反应结束后用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，获得产率为61～75％的2-氯甲基噻吩化合物，副产物包括二噻吩甲烷、3-氯甲基噻吩、2，5-二氯甲基噻吩等。专利CN200610122703.7和CN200810199095.9以离子液体作催化剂及溶剂进行氯甲基化反应，产物的转化率在70％～90％之间。但是，上述专利实现的是噻吩衍生物的氯甲基化反应，实施例中没有噻吩的氯甲基化反应例子。上述专利的工艺流程经过不断优化，实现了产业化，但是，目前生产2-氯甲基噻吩的方法均在低温(-10℃左右)下，于反应釜中进行。此方法反应剧烈，容易爆炸，反应温度低，部分工艺反应中间产物(2-噻吩甲醛)需要提纯，因而存在反应条件苛刻、收率低、环境污染严重、能耗大等缺点。因此，开发一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于工业生产2-氯甲基噻吩的新方法尤为迫切。与传统釜式反应器相比，尺寸在微米级的微通道反应器表现出可控的停留时间、传热效果好、精确控制物料配比、安全系数高、易工艺放大等优点，逐渐应用于药物化学合成领域。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于连续化工业生产2-氯甲基噻吩的新方法。(二)技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间及反应温度等确定。为降低微通道反应器成本，尽量减少单元反应模块数量，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：S1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；S2、用液体计量泵将有机溶剂输送至微通道反应器的预混温控模块2进行混合和降温；S3、用液体计量泵将噻吩输送至微通道反应器的反应模块1进行反应；S4、将干燥的HCl气体输送至微通道反应器的反应模块2进行反应；S5、反应后溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得淡黄色液体产物。优选的，所述步骤S2中的有机溶剂为丙酮、异丙酮、二氯甲烷、乙醇或甲基异丁酮中的任意一种或两种的混合。优选的，所述步骤S1中浓盐酸溶液的浓度为35％～38％。优选的，所述反应模块的材质为碳化硅陶瓷、特种玻璃或聚四氯乙烯中的一种或两种以上，能够承受的最大安全压力为1.0MPa。优选的，所述噻吩、甲醛和盐酸的摩尔比为1：(1.1-2.5)：(1.1-2.5)，更优选1：(1.3-1.6)：(1.3-1.6)。优选的，物料在所述预混温控模块组中总停留时间为10～60s，更优选20～30s，温度为-10～40℃，更优选10～20℃。优选的，物料在所述反应模块组中总停留时间为10～90s，更优选30～50s，温度为-10～40℃，更优选15～25℃。优选的，所述微通道反应器单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间和反应温度确定，且预混温控模块和反应模块均为两个入口和一个出口的微通道单元反应模块。优选的，所述步骤S1-S3所涉及的甲醛、浓盐酸溶液、有机溶剂和噻吩的进料顺序任意改变，更优选甲醛、浓盐酸溶液、有机溶剂、噻吩的进料顺序。本专利技术中微通道反应器还包括液体流量泵，用于输送不同物料进入单元模块。(三)有益效果本专利技术提供了一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法。与现有技术相比具备以下有益效果：(1)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺。(2)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(-10℃左右)。(3)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其生产的2-氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，因此，本方法副产物减少，三废量少。(4)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，强化了反应的传质、传热性能，可防止局部温度过热，反应过程安全性提高。(5)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，实现了连续化生产，通过增加反应模块的数量就可以实现工艺放大，无放大效应。附图说明图1为本专利技术反应流程及微通道反应器连接关系示意图；图2为本专利技术化学反应方程式示意图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。请参阅图1-2，本专利技术实施例提供八种技术方案：一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，2-氯甲基噻吩的制备流程及微通道反应器连接关系示意图如图1所示，一种连续流微通道反应器，包括预混温控模块及反应模块两部分，两部分模块串联，预混温控模块包括2个以上串联的物料混合通道，反应模块包括2个串联的物料反应通道，均为两个入口和一个出口的微通道单元。预混温控模块及反应模块均设有换热管路，温度传感器，同时与智能控温系统相连。进料通道上均设有计量泵，计量泵连本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，其特征在于：所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：/nS1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；/nS2、用液体计量泵将有机溶剂输送至微通道反应器的预混温控模块2进行混合和降温；/nS3、用液体计量泵将噻吩输送至微通道反应器的反应模块1进行反应；/nS4、将干燥的HCl气体输送至微通道反应器的反应模块2进行反应；/nS5、反应后溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得淡黄色液体产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，其特征在于：所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：
S1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；
S2、用液体计量泵将有机溶剂输送至微通道反应器的预混温控模块2进行混合和降温；
S3、用液体计量泵将噻吩输送至微通道反应器的反应模块1进行反应；
S4、将干燥的HCl气体输送至微通道反应器的反应模块2进行反应；
S5、反应后溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得淡黄色液体产物。


2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述步骤S2中的有机溶剂为丙酮、异丙酮、二氯甲烷、乙醇或甲基异丁酮中的任意一种或两种的混合。


3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述步骤S1中浓盐酸溶液的浓度为35％～38％。


4.根据权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊杰，黄贵秋，陈耀，黄维，钟书明，
申请(专利权)人：广西钦江药业有限公司，北部湾大学，
类型：发明
国别省市：广西;45