2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体公开一种2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。所述制备方法是以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50‑180℃下对2‑甲基‑5‑溴苯基‑2‑(4‑氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。本发明专利技术的制备方法，具有产物收率高、纯度高、成本低以及无毒无污染的特点，解决了传统2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的制备过程中存在的缺陷。

Preparation of 2 - (4-fluorophenyl) - 5 - [(5-bromo-2-methylphenyl) methyl] thiophene

【技术实现步骤摘要】
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。
技术介绍
卡格列净是第一个被批准的SGLT-2抑制剂降糖药物,该药由强生公司研发，用于治疗成年患者的Ⅱ型糖尿病。卡格列净能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人Ⅱ型糖尿病，具有广阔的前景。卡格列净除了可以良好的控制血糖，其减肥作用更显著，与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件少得多，称为II型糖尿病治疗市场上的一枚重磅炸药。2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是卡格列净的中间体，目前已公开报道其多种合成工艺，在所有已报道的工艺路线中，最符合工业化实施要求而且已经被广泛应用于实际生产的工艺路线为：以2-甲基-5-溴苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩为原料，经傅克反应和还原反应得到目标产物，具体如下反应式所示：但是，经傅克反应得到的2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的还原过程中，需要在特定位置进行加氢还原反应，因此，目前的合成工艺中，得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩产物的纯度和收率较低。目前，该工艺路线在还原过程中需要用到三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷、硼氢化钠等价格较贵的还原剂，并需要在路易斯酸(BF3·Et2O、BF3·THF、AlCl3、ZnCl2、FeCl3等)存在下进行选择性还原，导致后处理繁琐且污染环境。<br>因此，研究适合工业化生产的绿色的卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的生产工艺具有重要意义。
技术实现思路
针对现有制备卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成工艺中，2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的还原过程需要用到昂贵的催化剂且需要加入路易斯酸等易造成环境污染的物质来进行选择性还原，以及得到的目的产物纯度低、收率低的问题，本专利技术提供一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下的技术方案：一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50-180℃下对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；所述负载过渡金属的氮掺杂碳材料的制备方法为：向过渡金属的硝酸盐溶液中加入壳聚糖，65-75℃下进行反应，干燥，得到前驱体，前驱体升温至750-850℃进行热解，得到负载过渡金属的氮掺杂碳材料。相对于现有技术，本专利技术提供的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法中，利用负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，在50-180℃下，可实现2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的定向高效加氢还原，还原得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩中副产物含量少、纯度高，大大增加产物的收率；活性金属通常负载在一定的载体上，来提高其催化活性，但不同的活性金属与不同的载体结合后，其本身的催化活性以及对不同原材料的催化活性都不同，本专利技术通过过渡金属的硝酸盐溶液与壳聚糖在特定温度条件下进行反应，并对反应产物进行高温热解，得到的负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，具有如下优势：其一，载体中的N原子可与金属形成σ键和π反馈键，基于掺杂氮和金属的这种相互作用，氮掺杂碳材料可以作为“固态配体”，使得催化剂稳定性更好；其二，氮元素掺杂通常会引入新的缺陷位点，改变材料局部电荷密度，并且可以作为碱性位点，促进某些反应诸如催化氢化等反应进行，所以可短时间内实现对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮充分还原，使产物收率提高到95％以上，且定向加氢效果显著，使产物纯度达到98％以上，解决了传统2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备过程中存在的缺陷，制备方法简单，可进行大规模合成。优选的，所述2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮是以2-甲基-5-溴苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩为原料，经傅克反应得到；具体操作过程为：在氮气保护下，将摩尔比为1:0.8-1.2的2-甲基-5-溴苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩加入二氯甲烷中，搅拌溶解，使2-甲基-5-溴苯甲酰氯的浓度为0.4-0.6mol/L，降温至-10℃以下，加入三氯化铝，三氯化铝的加入量为2-甲基-5-溴苯甲酰氯摩尔量的1-1.2倍，搅拌反应0.5-1h，然后2h内升温至25℃，继续搅拌反应2-4h；反应完成后降温至-10℃以下，加入反应体系体积20-30％的去离子水淬灭反应；进行液相分离，分离的水相用二氯甲烷萃取2次，合并萃取的有机相，用饱和食盐水水洗，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂得到2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮。优选的，所述过渡金属为Cu、Co、Ni和Fe中的一种或几种的组合。优选的，所述过渡金属为Ni，Cu，Ni-Cu或Ni-Cu-Co，其中，所述Ni-Cu是指所述过渡金属由Ni和Cu组成，所述Ni-Cu-Co是指所述过渡金属由Ni、Cu和Co组成。优选的，所述过渡金属的总含量为催化剂质量的0.1-10％；所述过渡金属中每种金属单质的含量为0.1-5％。上述优选的过渡金属的组合及用量，可进一步提高催化剂对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的催化加氢活性以及定向选择性。优选的，所述加氢还原反应中的氢气压力为0.05-5Mpa。优选的，所述加氢还原反应中的氢气压力为2.5-3.5Mpa。优选的，所述加氢还原反应温度为90-120℃。优选的，所述加氢还原的反应时间为4-6h。上述优选的氢气压力条件，可以减少加氢还原的非定向性，进一步提高产物的纯度。优选的，将所述2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮溶于异丙醇中进行加氢还原反应，2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮在异丙醇中的溶解浓度为0.1-0.2g/ml。优选的，所述过渡金属的硝酸盐溶液的浓度为0.01-0.02mol/L。优选的，所述负载过渡金属的氮掺杂碳材料的制备方法中，65-75℃下的反应时间为5-6h。优选的，所属干燥温度为80-85℃，干燥时间为4-6h。优选的，所述热解前的升温速率为10-15℃/min。优选的，所述热解时间为1.5-2.5h优选的，所述热解过程在氩气气氛下进行。上述优选的热解条件，可进一步提高制备的负载过渡金属的氮掺杂碳材料催化剂的催化性能。优选的，所述催化加氢得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩还可以进一步溶解在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于：以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50-180℃下对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；/n所述负载过渡金属的氮掺杂碳材料的制备方法为：向过渡金属的硝酸盐溶液中加入壳聚糖，65-75℃下进行反应，干燥，得到前驱体，前驱体升温至750-850℃进行热解，得到负载过渡金属的氮掺杂碳材料。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于：以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50-180℃下对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；
所述负载过渡金属的氮掺杂碳材料的制备方法为：向过渡金属的硝酸盐溶液中加入壳聚糖，65-75℃下进行反应，干燥，得到前驱体，前驱体升温至750-850℃进行热解，得到负载过渡金属的氮掺杂碳材料。


2.如权利要求1所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于：所述2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮是以2-甲基-5-溴苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩为原料，经傅克反应得到；和/或
所述过渡金属为Cu、Co、Ni和Fe中的一种或几种的组合。


3.如权利要求2所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于：所述过渡金属为Ni，Cu，Ni-Cu或Ni-Cu-Co。


4.如权利要求3所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于：所述过渡金属的总含量为催化剂质量的0.1-10％；所述过渡金属中每种金属单质的含量为0.1-5％。


5.如权利要求1所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张少平，李培申，漆定超，于淑玲，张月成，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13