难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将难溶性药物溶于潜溶剂中，得到药物‑潜溶剂溶液；(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的药物‑潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性药物纳米混悬剂；其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2‑10)；所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。按照本发明专利技术所述的方法制备的纳米悬混剂，药物粒径在200～350nm范围内，具有优异的稳定性，并且悬混剂的溶出速度和程度相较于原料药明显提高。

【技术实现步骤摘要】
难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法。
技术介绍
近年来，随着组合化学、高通量筛选技术在药物研发中的广泛应用，涌现了很多分子量较大、结构复杂的化合物。根据统计，全球在售药物中40％是难溶性药物，而在研药物中高达90％。由于这些药物极低的水中溶解度，使其在胃肠道中溶出差，口服生物利用度低，限制了药物制剂开发和临床使用。纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物开发的一种新型纳米给药系统，属于亚微米胶体分散体系，既可用于水难溶性药物，又适用于油、水均难溶性药物。相较于传统的混悬剂，纳米混悬剂的药物粒径小于1000nm，以纳米状态存在，能够增加药物溶出度，提高生物利用度，从而有利于人体吸收。此外，纳米混悬剂仅由药物和少量稳定剂组成，具有载药量高、用药剂量准确等优点，目前已成为药剂学领域研究的热点之一。溶剂-反溶剂法是目前制备纳米混悬剂的常用方法，具有可操作性强，制备工艺简单而被广泛应用。溶剂-反溶剂沉淀制备药物纳米混悬剂的原理依赖于药物在有机溶剂中具有较高的溶解度，再将含药有机溶剂加入反溶剂(通常是水或其他水性介质)中，形成过饱和水相，最后析出纳米级药物。然而，传统的反溶剂法制备纳米混悬剂采用的良溶剂大多为二氯甲烷、甲醇、DMSO等有机溶剂，该类有机溶剂大多沸点较高，难以除去，制备成制剂后易造成有机溶剂的残留，且大多数有机溶剂有一定的毒副作用，长期使用对环境及人体不利。因此，寻找一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂，代替传统的反溶剂法中的有机溶剂进行难溶性药物纳米混悬剂的制备具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的现有溶剂-反溶剂法制备纳米混悬剂的过程中因有机溶剂残留导致对人体、环境产生不利影响的问题，提供一种难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法，该方法提供一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂代替传统的有机溶剂制备纳米混悬剂的方法，同时也是一种对环境友好型的纳米混悬剂的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术一方面提供一种制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将难溶性药物溶于潜溶剂中，得到药物-潜溶剂溶液；(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的药物-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性药物纳米混悬剂；其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。优选地，所述难溶性药物为生物药剂学分类系统中II类和Ⅳ类药物中可溶于聚乙二醇的药物；优选地，所述难溶性药物选自芹菜素、布洛芬、吡仑帕奈、艾司利卡西平、盐酸特比萘芬、布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松和地塞米松中的至少一种。优选地，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。优选地，所述电荷稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；所述立体稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；进一步优选地，所述电荷稳定剂和所述立体稳定剂重量比为1:(1-3)。优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，所述立体稳定剂为泊洛沙姆或聚维酮K30。优选地，难溶性药物的重量与水的体积之比为0.0002～0.06g/mL。优选地，在步骤(3)中，药物-潜溶剂溶液的加入速度为20～80mL/min。优选地，在步骤(3)中，所述搅拌的速度为300～1100r/min。优选地，在步骤(3)中，所述剪切的时间为5～20min。本专利技术第二方面提供上述方法制备的难溶性药物纳米混悬剂，所述难溶性药物纳米混悬剂中药物的粒径为200～350nm。相比于现有难溶性药物纳米混悬剂的制备技术，本专利技术具有以下优点：1、本专利技术采用潜溶剂法进行纳米混悬剂的制备，不仅可以提高药物溶解度，进而提高载药量，而且潜溶剂自身能够作为稳定剂存在于纳米混悬体系中，使制备出的纳米混悬剂具有更高的物理稳定性。同时，本专利技术所用的聚乙二醇是一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂，不仅能够消除传统反溶剂法对有机溶剂的依赖，避免使用有机溶剂带来的对人体、环境的不良影响。2、本专利技术联合使用电荷稳定剂(静电作用)和立体稳定剂(空间位阻作用)，使得纳米混悬剂具有优异的稳定性。3、按本专利技术制备的纳米混悬剂，与原料药对比发现，其在pH1.0、4.5、6.8的缓冲液体外释放度，纳米混悬剂在各pH下60min时累积释放度达60％以上，而原料药在pH4.5下60min时累积释放度最高仅为29.08％。4、按本专利技术制备的纳米混悬剂，与原料药对比发现，其在大鼠体内Cmax较原药增加3.8倍，AUC0-t倍较原药增加1.6倍，绝对生物利用度较原药增加1.6倍，具有更快、更好的起效作用。5、在本专利技术中，无需冻干等固化操作，可以降低成本，有理由大生产操作。附图说明图1是测试例3中芹菜素和芹菜素纳米混悬剂溶出曲线对比图；图2是测试例4中两组灌胃给药的体内血药浓度随时间变化情况对比。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术一方面提供一种制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将难溶性药物溶于潜溶剂中，得到药物-潜溶剂溶液；(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的药物-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性药物纳米混悬剂；其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。在本专利技术中，所述难溶性药物可以为生物药剂学分类系统中II类和Ⅳ类药物中可溶于聚乙二醇的药物。在优选的实施方式中，所述难溶性药物选自芹菜素、布洛芬、吡仑帕奈、艾司利卡西平、盐酸特比萘芬、布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松和地塞米松中的至少一种。进一步优选地，所述难溶性药物选自芹菜素、布洛芬、吡仑帕奈、艾司利卡西平、盐酸特比萘芬、布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松或地塞米松。在优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。具体的，所述聚乙二醇的相对分子质量可以为200、300、400、500或600。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/n(1)将难溶性药物溶于潜溶剂中，得到药物-潜溶剂溶液；/n(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；/n(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的药物-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性药物纳米混悬剂；/n其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；/n所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将难溶性药物溶于潜溶剂中，得到药物-潜溶剂溶液；
(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；
(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的药物-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性药物纳米混悬剂；
其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；
所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。


2.根据权利要求1所述的制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述难溶性药物为生物药剂学分类系统中II类和Ⅳ类药物中可溶于聚乙二醇的药物；
优选地，所述难溶性药物选自芹菜素、布洛芬、吡仑帕奈、艾司利卡西平、盐酸特比萘芬、布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松和地塞米松中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。


4.根据权利要求1所述的制备难溶性药物纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述电荷稳定剂与水的重量比为0.1～0....

【专利技术属性】
技术研发人员：卢山，周丽景，许仁杰，
申请(专利权)人：湖北中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42