酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一类酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该类酰胺化合物结构如式(I)，该类酰胺化合物衍生物涉及所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类酰胺化合物及其衍生物对吲哚胺2,3‑双加氧酶1具有高效的抑制作用，可用于制备治疗吲哚胺2,3‑双加氧酶1介导的免疫抑制相关疾病的药物，所制备药物在分子水平即可发挥药效，应用广泛，并且该类化合物合成方法简便，易操作。

【技术实现步骤摘要】
酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一类酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物的酰胺化合物及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸的犬尿氨酸代谢途径中的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达，细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1表达。IDO1可以通过催化色氨酸氧化代谢参与机体的固有免疫和适应性免疫的调控。IDO1主要是通过催化色氨酸导致色氨酸局部耗竭及其代谢产物蓄积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸的耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期停滞于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4+T细胞分化为辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制；另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AhR)来诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞(Treg)，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC；此外，色氨酸代谢产物可以通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应。IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理应激过程中起重要作用，期间细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母体免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥。而在宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡，与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用。这些研究结果说明IDO1是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸局部耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。此外，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度表达造成色氨酸耗竭，从而减少用于合成神经递质5-羟色胺的色氨酸的量，导致5-羟色胺缺乏，再加上具有神经毒性的犬尿氨酸和喹啉酸等代谢产物的聚积，共同促进神经精神疾病的发生，而且是多种心境障碍的因素。IDO1过度表达所介导的色氨酸耗竭也存在于各种自身免疫性疾病中。在类风湿关节炎患者滑膜关节组织的DCs高表达IDO1，患者血清中色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸浓度和犬尿氨酸/色氨酸比值均明显升高。IDO1诱导的免疫抑制在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1过度表达于各类肿瘤及其微环境中的细胞如DC细胞和基质细胞，导致肿瘤局部色氨酸耗竭和色氨酸代谢产物聚积，从而诱导肿瘤免疫逃逸，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。IDO1抑制剂可以降低色氨酸代谢和犬尿氨酸等代谢产物的聚积，从而逆转IDO1介导的免疫抑制作用，恢复T细胞和NK细胞的增殖和功能，并且抑制Treg细胞的增殖，从而增强机体的免疫应答，因此IDO1抑制剂可用于治疗或预防由IDO1介导的免疫抑制所引起的上述相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。此外，IDO1抑制剂还可以和其他化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗和放射治疗联合使用，达到协同或增强疗法的目的。此外，值得指出的是，自从2018年4月默沙东公司宣布IDO1抑制剂epacadostat联合PD-1单抗pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验(ECHO-301)失败以来，临床上侧重开发与不含血红素的IDO1结合的新一代apo-IDO1抑制剂。人们希望通过研发有别于早期发现的第一代IDO1抑制剂(与含血红素的IDO1结合的holo-IDO1抑制剂)来获得临床试验的突破。因此新一代的apo-IDO1抑制剂也许是未来IDO1抑制剂研发的主流方向。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一类酰胺化合物及其衍生物，第二目的是提供所述酰胺化合物及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述酰胺化合物和/或其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述酰胺化合物及其衍生物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂药物中的应用。技术方案：本专利技术的酰胺化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述酰胺化合物衍生物为所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物：其中：V或W为C原子或N原子；X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；为C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个O、S或N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；R1为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；R2为芳基、杂芳基或R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个E基团取代基；所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基，C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基，C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。优选，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：V或W为C原子或N原子；X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；为环己基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述酰胺化合物衍生物为所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物具有式(I)的结构，所述酰胺化合物衍生物为所述酰胺化合物的立体异构体、互变异构体、代谢产物、代谢前体、前药、溶剂化物、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物：



其中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；

为C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个O、S或N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R1为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R2为芳基、杂芳基或
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；

为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基，所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基，C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基，C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。


2.根据权利要求1所述的酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；

为环己基、芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R1为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基或含有一个或多个卤素的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基；
R2为芳基、杂芳基或
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；

为芳基或杂芳基，所述杂芳基含有一个或两个N原子，所述芳基或杂芳基含有一个或多个E基团取代基；
所述E基团为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基，所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环状烷基，C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环状烷氧基，C1-C6烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基或环状烷氨基。


3.根据权利要求1所述的酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：
V或W为C原子或N原子；
X为-C(O)NH-或-NHC(O)-；

为环己基、苯基、苄基、吡咯基或吡啶基，所述苯基、苄基、吡咯基或吡啶基含有一个或多个D基团取代基；
所述D基团为氢、卤素、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2为苯基、萘基、喹啉基、1,2,3,4-四氢萘基或
R3或R4为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或R3和R4与相邻碳原子构成C3-C8环烷基；

为含有一个或多个氢或卤素的苯基、苄基、萘基、苊基、四氢萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基。


4.根据权利要求3所述的酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物及其衍生物结构中：

为含有一个或多个氢或卤素的苯基或吡啶基。


5.根据权利要求1所述的酰胺化合物及其衍生物，其特征在于，所述酰胺化合物为以下任一化合物：
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)苯甲酰胺(1)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟苯甲酰胺(2)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(3)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟苯甲酰胺(4)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-5)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(6)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)3-氰基苯甲酰胺(7)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(8)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(9)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(10)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(11)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(12)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(13)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(14)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-氯苯甲酰胺(15)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2-氟-3-溴苯甲酰胺(16)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,3-二氯苯甲酰胺(17)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(18)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3-氟-5-氯苯甲酰胺(19)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)-3,5-二氯苯甲酰胺(20)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(21)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1-羧酰胺基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(22)，
N-(2-甲氧基-4-(1-苯基环戊烷-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，马雪薇，胡碧云，葛书山，李月珍，徐强，郭文洁，钟海清，刘雯，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京中澳转化医学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32