一种肿瘤新生抗原负荷的预测方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种肿瘤新生抗原负荷的预测方法及装置，提供了一种基于肿瘤免疫编辑理论的预测肿瘤新生抗原负荷程度的具体方法，充分利用肿瘤组织样本各突变位点和潜在肿瘤新生抗原估算出对应基于肿瘤免疫编辑理论预测的肿瘤新生抗原负荷的具体数值，为后续预测免疫治疗疗效提供了一个数值上可以参考的依据。该方法可准确量化肿瘤新生抗原负荷，并且能够作为生物标志物对免疫检查点抑制剂anti

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤新生抗原负荷的预测方法及装置


[0001]本专利技术属于生物信息学
，涉及一种肿瘤新生抗原负荷预测方法 及装置，具体地说，涉及一种基于肿瘤免疫编辑理论的肿瘤新生抗原负荷的 预测方法及装置。

技术介绍

[0002]抗肿瘤靶向药物和免疫检查点抑制剂是治疗癌症较为有效的手段，但 目前比较公认的通过免疫检查点抑制剂anti
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PD
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(L)1疗效评估潜在生物标志 物如肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)等都不能完全将免疫 检查点抑制剂获益的患者有效筛选出来。
[0003]肿瘤新生抗原(neoantigen)是基因组与肿瘤免疫治疗结合点，对免疫 治疗疗效敏感的多种生物标志物(如TMB、MSI、HLA(人类白细胞抗原) 等)的研究，最终都能归结到对高质量肿瘤新生抗原的寻找。肿瘤免疫治疗 的基础是肿瘤的免疫原性，肿瘤新生抗原是一种只在肿瘤细胞中特异性表达 的蛋白，能被免疫系统T细胞识别，是肿瘤免疫治疗的理想靶标，肿瘤新 生抗原的量越多、免疫原性越强，肿瘤新生抗原负荷越高，免疫治疗效果越 好。
[0004]癌细胞在机体内的发生、发展是与免疫系统相互作用的动态过程，免 疫系统不仅具有清除肿瘤细胞的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。目 前学术界从免疫的角度对肿瘤的发生、发展的认识有一个理论：肿瘤免疫编 辑理论。肿瘤免疫编辑是适应性和先天免疫系统控制肿瘤生长和塑造肿瘤免 疫原性的过程，此过程包括三个阶段：清除、平衡和逃逸。清除，或肿瘤免 疫监控，是指适应性和先天免疫分支鉴定和破坏新形成的癌细胞的过程。平 衡是最长的阶段，包括防止肿瘤生长和塑造少量瘤细胞的免疫原性之间的平 衡状态。在逃逸阶段，较低免疫原性的肿瘤细胞逐渐生长并扩散为可见的肿 瘤。肿瘤免疫编辑的程度可以通过研究肿瘤新生抗原与肿瘤突变的关系进行 确定。
[0005]但是目前尚无可准确量化肿瘤新生抗原负荷和基于肿瘤免疫编辑理论 计算肿瘤新生抗原负荷，并且能够作为生物标志物对免疫检查点抑制剂 anti
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PD
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(L)1的疗效进行预测的方法。其他类似的方法计算出来的肿瘤新生 抗原负荷不能或者只能在少量数据集中验证出能够评估免疫检查点抑制剂 anti
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PD
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(L)1的疗效。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于：免疫检查点抑制剂anti
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PD
‑
(L)1 疗效评估缺乏足够准确的生物标志物，以及尚无应用基于肿瘤免疫编辑理论 优化的肿瘤新生抗原负荷能够在大范围多个癌种中对免疫检查点抑制剂 PD
‑
1的疗效进行评估的方法，从而提出一种基于肿瘤免疫编辑理论的肿瘤 新生抗原负荷的预测方法。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：
[0008]本专利技术第一方面提供一种肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其包括如下步 骤：
[0009]获取同一肿瘤组织样本和对照样本的测序数据；
[0010]分别对所述肿瘤组织样本和对照样本进行体细胞变异检测，获得体细胞 变异位点；
[0011]对所述体细胞变异位点进行聚类分析，获得包含不同变异位点的肿瘤克 隆；
[0012]根据所述体细胞变异位点，基于肽段与HLA结合亲和力，预测潜在的肿 瘤新生抗原肽段序列；
[0013]基于体细胞变异位点的聚类结果和所述肿瘤新生抗原肽段序列，计算新 生抗原肽段与非同义变异位点的比例，获得免疫编辑得分；
[0014]计算肿瘤新生抗原负荷。
[0015]本专利技术第二方面提供一种肿瘤新生抗原的预测装置，其包括：
[0016]数据获取模块，用于获取同一肿瘤组织样本和对照样本的测序数据，分 别对所述肿瘤组织样本和对照样本进行体细胞变异检测，获得体细胞变异位 点；
[0017]检测模块，用于分别对所述肿瘤组织样本和对照样本进行体细胞变异检 测，获得体细胞变异位点；
[0018]聚类模块，用于对所述体细胞变异位点进行聚类，获得包含不同变异位 点的肿瘤克隆；
[0019]预测模块，用于根据所述体细胞变异位点，基于肽段与HLA结合亲和力， 预测潜在的肿瘤新生抗原肽段序列；
[0020]免疫编辑计算模块，用于基于体细胞变异位点的聚类结果和所述肿瘤新 生抗原肽段序列，计算新生抗原肽段与非同义变异位点的比例，获得免疫编 辑得分；
[0021]肿瘤新生抗原计算模块，用于计算肿瘤新生抗原负荷。
[0022]本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0023]本专利技术所述的肿瘤新生抗原负荷的预测方法，提供了一种基于肿瘤免疫 编辑理论的预测肿瘤新生抗原负荷程度的具体方法，充分利用肿瘤组织样本 各突变位点和潜在肿瘤新生抗原估算出对应基于肿瘤免疫编辑理论预测的 肿瘤新生抗原负荷的具体数值，为后续预测免疫治疗疗效提供了一个数值上 可以参考的依据。该方法可准确量化肿瘤新生抗原负荷，并且能够作为生物 标志物对免疫检查点抑制剂anti
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PD
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(L)1的疗效进行预测。
附图说明
[0024]为了使本专利技术的内容更容易被清楚的理解，下面根据本专利技术的具体实施 例并结合附图，对本专利技术作进一步详细的说明，其中
[0025]图1是本专利技术第一实施例所述预测方法的流程图；
[0026]图2是本专利技术第五实施例中肺癌队列组织样本ioTNL得分预测免疫治 疗疗效结果；
[0027]图3是本专利技术第六实施例中鼻咽癌队列组织样本ioTNL得分预测免疫 治疗疗效结果。
具体实施方式
[0028]为使得本申请的专利技术目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将 结合本申
请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整 地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而非全部实施 例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
[0029]另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式 结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本 领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附 图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺 序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
[0030]本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所 描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
[0031]必须注意，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非内容另外明 确指明，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包含复数指代。
[0032]如本文中所用，术语“患者”优选指人类，但也涵盖其他哺乳动物。术 语“生物体”、“个体”、“受试者”、“对象”或“患者”被用作同义本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其特征在于，包括如下步骤：获取同一肿瘤组织样本和对照样本的测序数据；分别对所述肿瘤组织样本和对照样本进行体细胞变异检测，获得体细胞变异位点；对所述体细胞变异位点进行聚类分析，获得包含不同变异位点的肿瘤克隆；根据所述体细胞变异位点，基于肽段与HLA结合亲和力，预测潜在的肿瘤新生抗原肽段序列；基于体细胞变异位点的聚类结果和所述肿瘤新生抗原肽段序列，计算新生抗原肽段与非同义变异位点的比例，获得免疫编辑得分；计算肿瘤新生抗原负荷。2.根据权利要求1所述的肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其特征在于，所述对所述体细胞变异位点进行聚类分析，获得包含不同变异位点的肿瘤克隆，包括：基于所述体细胞变异位点，计算变异等位测序深度、变异等位频率、变异位点拷贝数及肿瘤纯度值，根据计算得到的变异等位测序深度、变异等位频率、变异位点拷贝数及肿瘤纯度值进行聚类分析，将所述体细胞变异位点按簇进行聚类。3.根据权利要求2所述的肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其特征在于，所述变异等位测序深度为所述测序数据中在相应位点发生体细胞变异的变异序列的数量；变异等位频率VAF
i
通过如下公式计算：其中，V
i
为变异等位测序深度，R
i
为参考等位测序深度。4.根据权利要求3所述的肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其特征在于，所述变异位点拷贝数通过如下方式计算：根据体细胞变异位点var
i
在区域的拷贝数变异CNV
i
计算体细胞变异位点var
i
所在区域的参考拷贝数NCN
i
及实际总拷贝数TCN
i
；获取体细胞变异位点var
i
所在的两条染色体上等位特异的拷贝数变异CNV
i，major
、CNV
i，minor
，其中，进而计算实际的变异位点拷贝数CN
i，major
、CN
i，minor
，其中：其中：5.根据权利要求2
‑
4任一项所述肿瘤新生抗原负荷的预测方法，其特征在于，所述聚类分析过程中，体细胞包括正常细胞N、未携带该变异的肿瘤细胞T
mut
和携带该变异的肿瘤细胞T
wt
，所述携带该变异的肿瘤细胞T
wt
占未携带该变异的肿瘤细胞T
mut
和携带该变异的肿瘤细胞T
wt
之和的比例为变异肿瘤细胞比例，若两个或大于两个变异位点的变异肿瘤细胞比例在同一分布模型中，则对处于同一分布模型中的变异标记相同的簇标签，聚类为一簇；每个簇标签c
j
具有与之...

【专利技术属性】
技术研发人员：高志博，金皓玄，王佳茜，苏小凡，
申请(专利权)人：深圳裕康医学检验实验室，
类型：发明
国别省市：