三取代双胍化合物及其用途制造技术

新颖的三取代双胍化合物是通过使双氰胺钠与三官能伯胺反应，然后与苯胺反应来制备的。该三取代双胍化合物为有效的杀微生物剂，可用作消毒剂。就抗菌谱的宽度和即时有效性而言，该新颖的化合物具有与广泛使用的氯己定相当的杀生活性。该新颖的三取代双胍化合物还可用于清洁伤口、预防牙菌斑、治疗口腔酵母菌感染和防止导尿管阻塞。这些新颖的化合物具有优异的水溶性和生物利用度，并具有有效的抗菌活性，特别是对鲍氏不动杆菌和克雷伯肺炎杆菌。特别是对鲍氏不动杆菌和克雷伯肺炎杆菌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三取代双胍化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及新颖的三取代双胍化合物。该三取代双胍通过使双氰胺钠与三官能伯胺进行缩合，然后与取代的苯胺盐酸盐反应来制备。可选地，该三取代双胍也可以通过使取代的苯胺盐酸盐与双氰胺钠进行缩合，然后与三官能伯胺反应来制备。优选的三官能伯胺包括：丙烷
‑
1,2,3
‑
三胺、戊烷
‑
1,3,5
‑
三胺、N1,N1‑
双(2
‑
氨基乙基)
‑
乙烷
‑
1,2
‑
二胺、N2,N4,N6‑
三(6
‑
氨基己基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺、N2,N4,N6‑
三(6
‑
氨基丙基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺、N2,N4,N6‑
三(6
‑
氨基丁基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺、N2,N4,N6‑
三(6
‑
氨基庚基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺、N2,N4,N6‑
三(6
‑
氨基戊基)/>‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4,6
‑
三胺。
[0002]该三取代双胍化合物显示出比广泛使用的氯己定更高的杀生效力，尤其是对铜绿假单胞菌，这可能是由于微生物的更好的表面覆盖。与已知的双
‑
双胍化合物相比，该三取代双胍化合物显示出更高的分子量，并且具有更高的杀生效力。与广泛使用的氯己定相比，该三取代双胍化合物具有能够在没有额外的盐的情况下提高其溶解度的氨基。较高分子量的三取代双胍化合物对眼睛和皮肤都是安全的，并且对隐形眼镜的吸附性较低，适用于眼科和化妆品用途。

技术介绍

[0003]杀微生物剂是一种化学物质，其可以对任何有害生物体进行阻止，使其无害化或对其发挥控制效果。杀微生物剂常用于医药、农业、林业和工业。
[0004]新的有用的杀微生物剂的开发需要考虑许多要素，例如以下：需要控制的生物体的类型；杀微生物剂的部署方式；制备和运送杀微生物剂的成本；环境或清理问题；等等。根据预期的潜在用途，主要考虑可能包括其对目标生物体的效力以及其生物相容性，例如，对可能与之接触的人或动物没有毒性。杀微生物剂可以具有广谱或窄谱的活性。
[0005]当前许多有机杀微生物剂具有两种官能团组分，亲水/极性部分和疏水/油性部分。广谱杀微生物剂可能需要更高的疏水性元素，以便穿透生物膜并实现其全部效力。杀微生物剂中的疏水性可通过将长链烃或芳基结合到分子结构中来实现。然而，在药物领域中使用的当前有机杀微生物剂专注于改善生物相容性以减少对人体组织的毒性。
[0006]发现具有理想的亲水性和疏水性间平衡的杀微生物剂对其使用领域是重要且极具挑战性的。
[0007]本专利技术涉及氯己定，但与1954年开发的作为消毒剂的双
‑
双胍化合物的氯己定不同。氯己定对广泛的普通细菌均表现出消毒或杀菌活性，并且由于其快速效应和低毒性而被广泛使用。特别是，它用作在水中具有高溶解度的葡萄糖酸盐，用于在医院中消毒手和手指、要在其上进行手术的身体皮肤，以及医疗器械，特别是手术器械。
[0008]然而，氯己定的缺点是它对一些革兰氏阴性细菌，特别是绿脓杆菌(Pyocyaneus bacilli)，典型的是铜绿假单胞菌(Pyoudoeuas bacilli)，效果较低。此外，最近已经报道了对这种消毒剂有抗性的绿脓杆菌菌株和洋葱假单胞菌菌株在医疗机构中是一个问题。当氯己定以常规浓度施用于黏膜时，有时会引起休克症状。因此，现在禁止将其施用于结膜以
外的黏膜。
[0009]在这些情况下，一直在寻找氯己定的替代品，该替代品保留了氯己定的抗菌广谱，并具有优于氯己定的杀菌作用和中间适用性。因此，存在用于医药用途的新颖的氯己定型消毒剂的需求，该氯己定型消毒剂能够以足够低的浓度使用，以安全地适用于黏膜，并具有改善的杀菌活性，特别是对于对氯己定不再有效的绿脓杆菌菌株，并且适合用作外科手术的局部消毒剂。
[0010]例如，美国专利No.5,420,350公开了一种新颖的双
‑
双胍化合物，其苯基通过用三氟甲氧基取代氯基而具有不同的取代基，该双
‑
双胍化合物增强了其抗菌效果，特别是对铜绿假单胞菌。
[0011]US 2012/0148530公开了基于聚双胍的化合物，用于治疗或预防病毒感染。公开了用于聚双胍化合物的若干封端修饰。
[0012]WO 2012/047,630公开了预防、抑制细菌感染，HIV感染的组合物和方法，包括衍生自二胺、三胺或多胺的“无取代的末端双胍”。
[0013]US2014/0073631公开了具有抗病毒和抗微生物活性的胍和双胍衍生物。该衍生物由具有末端胍基或双胍基的线性或分支主链组成，该末端胍基或双胍基与由抗菌剂、抗生素、喹诺酮或氮杂喹诺酮组成的基团相连。
[0014]US 2,368,647公开了光敏照相材料，包括二、三或聚“无取代的末端双胍”。
[0015]美国专利No.8,440,212，美国专利No.7,951,387，美国专利No.6,503,952，美国专利No.6,303,557，美国专利No.6,010,687，美国专利No.5,922,693，美国专利No.5,885,562，美国专利No.5,668,084，美国专利No.5,529,713，美国专利No.5,470,875，美国专利No.5,356,555和美国专利No.5,141,803公开了由聚六亚甲基双胍组成的组合物，用于抗微生物、伤口敷料、清洁和除臭剂用途。
[0016]然而，已知聚六亚甲基双胍对眼组织有刺激性。所有现有技术都涉及三无取代的双胍化合物和双
‑
双胍，但是没有公开三取代双胍化合物。仍然存在对具有有用的抗微生物活性、无刺激性、低毒性、与其接触的材料和组织有相容性的杀微生物剂的需求。

技术实现思路

[0017]本专利技术涉及三取代双胍化合物。特别地，本专利技术涉及新颖的三取代双胍化合物，其具有连接到三点Linker的三个取代的双胍基，以形成二维化合物，用于微生物的最大表面覆盖，从而增强抗微生物效力。本专利技术还涉及这些化合物作为杀微生物剂在产业中的用途，特别是在药物、化妆品和镜片护理产品中的用途。特别地，本专利技术涉及这些新化合物作为用于眼科、耳科、化妆品或鼻科组合物的防腐剂以及作为用于隐形眼镜护理产品的消毒剂的用途。
[0018本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种杀微生物剂溶液，包含具有下式的三个取代的双胍基的化合物：式1其中，Linker表示具有3个或更多个双胍基连接点的连接基团，并且R1、R2、R3独立地表示相同或不同的烷基、芳基或杂环基，可选地被卤素、O
‑
R4、N
‑
R5R6、R7取代；R4、R5、R6、R7独立地表示相同或不同的烷基或芳基，可选地被卤素、O
‑
烷基取代；Cl
‑
表示抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根或葡萄糖酸根。2.根据权利要求1所述的杀微生物剂溶液，包含具有下式的三个取代的双胍基的化合物：式2其中，Linker表示具有3个或更多个双胍基连接点的连接基团；X、Y、Z独立地表示相同或不同的烷基、O
‑
烷基、芳基、或O
‑
芳基，可选地被卤素、O
‑
R4、N
‑
R5R6、R7取代；R4、R5、R6、R7独立地表示相同或不同的烷基或芳基，可选地被卤素、O
‑
烷基取代；并且所述Linker表示以下结构的连接基团：Linker
其中，Cl
‑
表示抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根或葡萄糖酸根。3.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，其中，所述化合物具有下式的三个取代的双胍基：式3式4
其中，X、Y、Z独立地表示相同或不同的烷基、O
‑
烷基、芳基，或O
‑
芳基，可选地被卤素、O
‑
R4、N
‑
R5R6、R7取代；R4、R5、R6、R7独立地表示相同或不同的烷基或芳基，可选地被卤素、O
‑
烷基取代；并且Cl
‑
表示抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根或葡萄糖酸根。4.根据权利要求1所述的杀微生物剂溶液，包含用于药物组合物的防腐有效量的化合物。5.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，包含用于药物组合物的防腐有效量的化合物。6.根据权利要求1所述的杀微生物剂溶液，包含用于镜片护理组合物的消毒有效量的化合物。7.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，包含用于镜片护理组合物的消毒有效量的化合物。8.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，其中，所述组合物可以包含一种或多种其它抗微生物剂，例如，但不限于：聚六亚甲基双胍聚合物(“PHMB”)、聚季铵盐
‑
1、肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(Aldox)，以及氨基双胍。11.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，其中，所述眼用溶液中的化合物的浓度范围为0.0001至5.0w/v％。12.根据权利要求1所述的杀微生物剂溶液，包含用于漱口水组合物的防腐有效量的化合物。13.根据权利要求2所述的杀微生物剂溶液，包含用于漱口水组合物的防腐有效量的化合物。14.一种制备根据权利要求2所述的化合物的方法，其通过以下过程进行：a)双氰胺钠与三官能伯胺进行缩合，b)与苯胺盐酸盐反应，其中，三官能伯胺选自由以下组成的组：丙烷
‑
1,2,3
‑
三胺、戊烷
‑
1,3,5
‑
三胺、N1,N1‑
双(2
‑
氨基乙基)
‑
乙烷

【专利技术属性】
技术研发人员：陈煌兴，
申请(专利权)人：陈煌兴，
类型：发明
国别省市：