具有降低的毒性的杂化两性霉素B衍生物制造技术

公开了两性霉素B(AmB)的衍生物，其特征在于与AmB相比改进的临床功效与降低的毒性。还公开了包含所述AmB衍生物的药物组合物、使用所述AmB衍生物的治疗方法和制备所述AmB衍生物的方法。物的方法。物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有降低的毒性的杂化两性霉素B衍生物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年9月7日提交的美国临时申请号62/728,203的优先权的权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术在美国国家卫生研究院授予的资金号为GM118185的政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定权利。

技术介绍

[0005]两性霉素B(AmB)对广泛范围的真菌病原体具有有效的和剂量依赖性的杀真菌活性，并且已经逃避抗性超过半个世纪。与抑制真菌相反，AmB的杀真菌活性在缺乏稳健免疫系统以帮助清除感染的免疫受损患者中是必需的。当病原体的身份未知并且需要立即的经验性治疗时，广泛的抗真菌活性在危重疾病患者中尤其重要。不幸的是，AmB具有异常的毒性，这将其应用限制于通常无法根除疾病的低剂量方案。保留有效、广谱和抗性逃避的杀真菌活性但缺乏剂量限制性毒性的AmB衍生物将能够实现具有改进的临床功效的新的高剂量治疗范例。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个方面是式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，每次出现时独立地：X为
‑
N(R2)
‑
；R1为取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起可形成取代或未取代的3元至10元杂环，其中所述环为单环、双环、三环或螺环；R2为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；R4选自仲氨基、叔氨基、酰氨基、叠氮基、异腈、硝基、脲、异氰酸酯、氨基甲酸酯和胍基；和R5选自氢、烷基和卤代烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。3.权利要求1所述的化合物，其中
‑
XR1选自
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH2CH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NH(2
‑
丁基)、
‑
NH环丙基、
‑
NH环丁基、
‑
NH环戊基、
‑
NH环己基、
‑
NHCH3、、
其中，每次出现时独立地：R
a
为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；R
b
为氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、氨基烷基和烷氧基；R
c
为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基和氨基烷基；和R
d
为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；或者，当
‑
XR1为时，R
a
和R
d
与它们所连接的氮一起可形成取代或未取代的3元至10元杂环，其中所述环为单环、双环、三环或螺环。4.权利要求1所述的化合物，其中
‑
XR1选自选自5.权利要求1所述的化合物，其中
‑
XR1选自
6.权利要求1所述的化合物，其中
‑
XR1选自
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH2CH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NH(2
‑
丁基)、
‑
NH环丙基、
‑
NH环丁基、
‑
NH环戊基、
‑
NH环己基、NH环己基、7.权利要求1所述的化合物，其中
‑
XR1选自
8.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为仲氨基。9.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为叔氨基。10.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为酰氨基。11.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为叠氮基。12.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为异腈。13.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为硝基。14.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为脲。15.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为异氰酸酯。16.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为氨基甲酸酯。17.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4为胍基。18.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中R4选自选自
其中R
e
为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基。19.权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R5为氢。20.权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R5为烷基。21.权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R5为卤代烷基。22.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X为
‑
N(R2)
‑
；R1为取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起可形成取代或未取代的3元至10元杂环，其中所述环为单环、双环、三环或螺环；R2为氢或取代或未取代的选自以下的基团：烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基、酰氨基、氨基烷基和烷氧基；R5选自氢、烷基和卤代烷基；R6为C(O)OR
f
；和R
f
选自2
‑
烯
‑1‑
基、叔丁基、苄基和芴基甲基。23.权利要求22所述的化合物，其中R2为氢。24.权利要求22所述的化合物，其中
‑
XR1选自
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH2CH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NH
(2
‑
丁基)、
‑
NH环丙基、
‑
NH环丁基、
‑
NH环戊基、
‑
NH环己基、
‑
N...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：