一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法技术

本发明专利技术公开一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸中间体原料的合成方法


[0001]本专利技术涉及2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸的合成，特别涉及一种2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸中间体原料的合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸，浅黄色固体，微溶于水，是一个常用的中间体原料，广泛应用于苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物、活性生物酶等药物的合成中(ZL 201010264912.1；ZL 200910078771.1；WO2009137391；ACS Med.Chem.Lett.,2013,4,1059
‑
1063)。目前国内外关于2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸合成工艺的报道，主要采取2
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氟甲苯为原料(ZL 200610147128.6,Tetrahedron Letters,2006,47,4933
–
4935)。该方法主要采取以下合成路线(如I所示)，以2
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氟甲苯为原料，在硫酸/硝酸的条件下直接硝化，得到2
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氟
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硝基甲苯，后用高锰酸钾或三氧化铬氧化得到目标产物2
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氟
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硝基苯甲酸，总产率在15％左右。该方法中硝酸用量为原料的1.15～1.75当量，硫酸用量为硝酸的40～60％。该方法中关键在于第一步直接硝化的过程，会出现多种硝化产物，给中间体分离造成了困难，并且整个反应路线，目标产物的收率偏低，极大增加了中间体原料的成本。
[0003][0004]以2
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氟甲苯为原料，先氧化成2
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氟苯甲酸，然后进行硝化反应，则得到2
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氟
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硝基苯甲酸和2
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氟
‑5‑
硝基苯甲酸的混合物(如II所示)，经减压精馏或重结晶分离得到目标产物(Journal of Organic Chemistry,1990，55,3415
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17；Synthetic Communications,2016,46,1619
–
1624；e
‑
EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)。该方法的好处在于硝化时只能得到两种产物，分离操作会简单一些，然而硝化反应速率会降低，因为氟原子、硝基都是钝化基团，反应条件更为苛刻，不利于工业化生产。
[0005]
技术实现思路

[0006]针对上述技术问题，本专利技术提供一种降低原料成本的同时能够提高收率的2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸中间体原料的合成方法。本专利技术从更为廉价的原料邻甲基苯酚出发，经硝酸盐/对甲苯磺酸硝化制备2
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甲基
‑
硝基苯酚，再经氯化将羟基转化为氯原子，然后在氟化铯的作用下将氯原子转化为氟原子，最后经氧化得到目标产物2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸(如III所
示)。在降低原料成本的同时，总的收率可以提高到40％以上。另一方面，并且整个反应路径避免了强酸的使用，每步中间体分离简单易于操作。
[0007][0008]本专利技术的技术方案为：
[0009]一种2
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氟
‑3‑
硝基苯甲酸中间体原料的合成方法，包括如下步骤：
[0010](1)以邻甲基苯酚为原料，在硝酸盐和对甲苯磺酸的作用下硝化制备2
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甲基
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硝基苯酚；
[0011](2)将步骤(1)所得2
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甲基
‑6‑
硝基苯酚经氯化得到2
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氯
‑3‑
硝基甲苯；
[0012](3)在氟化铯的作用下，2
‑
氯
‑3‑
硝基甲苯反应得到2
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氟
‑3‑
硝基甲苯；
[0013](4)将2
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氟
‑3‑
硝基甲苯经氧化得到目标产物2
‑
氟
‑3‑
硝基苯甲酸。
[0014]进一步地，步骤(1)中，邻甲基苯酚：硝酸盐的用量摩尔比为1:1～1:2，对甲苯磺酸用量为1mol％～3mol％。
[0015]进一步地，步骤(1)中，硝酸盐为Ni(NO3)2、Co(NO3)2、Fe(NO3)3、Cu(NO3)2、Zn(NO3)2、Mn(NO3)2等过渡金属硝酸盐中任意一种。
[0016]进一步地，步骤(1)中，硝化在回流条件下进行，时间为5～10分钟。
[0017]进一步地，步骤(2)中，氯化反应在C6H5POCl2和Cl2或者C6H5POCl2和PCl5的条件下进行，其中n(2
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甲基
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硝基苯酚):n(C6H5POCl2):n(Cl2)＝1:0.3:3～1:1:10，n(2
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甲基
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硝基苯酚):n(C6H5POCl2):n(Cl2)＝1:0.3:3～1:1:5，氯化反应的温度为100～160℃，时间为3～10小时。
[0018]进一步地，步骤(3)中，反应温度为50～80℃，反应时间为8～48小时。
[0019]进一步地，步骤(4)中，氧化反应在高锰酸钾或三氧化铬存在的条件下进行，氧化反应的温度为80～100℃，时间为4～12小时。
[0020]本专利技术的有益效果在于：
[0021](1)本专利技术采用的邻甲基苯酚价格较为低廉，不仅能够有效降低原料成本，而且能够明显提高收率，总收率能够高达40％以上。
[0022](2)本专利技术的整个反应路径避免了强酸的使用，更加环保，且每步中间体分离简单易于操作。
具体实施方式
[0023]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明，但本专利技术并不限于此。
[0024]实施例1
[0025]1.1中间体2
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甲基
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硝基苯酚的合成
[0026][0027]称取10.8g邻甲基苯酚(100mmol)、18.3g Co(NO3)2(100mmol)、0.21g TsOH(1.2mol％)于一个250mL反应瓶中，加入100mL丙酮(分析纯，≥97％)，回流反应8分钟。反应结束后，冷却至室温，减压除去丙酮；简单水洗，得到淡黄色晶体14.84g，产率为97％，色谱纯度≥98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.28(s,1H),6.96(s,1H),5.0(s,1H),2.35(s,3H)。
[0028]1.2中间体2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氟
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硝基苯甲酸中间体原料的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以邻甲基苯酚为原料，在硝酸盐和对甲苯磺酸的作用下硝化制备2
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甲基
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硝基苯酚；(2)将步骤(1)所得2
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甲基
‑6‑
硝基苯酚经氯化得到2
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氯
‑3‑
硝基甲苯；(3)在氟化铯的作用下，2
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氯
‑3‑
硝基甲苯反应得到2
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氟
‑3‑
硝基甲苯；(4)将2
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氟
‑3‑
硝基甲苯经氧化得到目标产物2
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氟
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硝基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，邻甲基苯酚：硝酸盐的用量摩尔比为1:1～1:2，对甲苯磺酸用量为1mol％～3mol％。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳海，易年年，谢艳军，易兵，庞怀林，
申请(专利权)人：湖南工程学院，
类型：发明
国别省市：