一种利福布汀调配物，其在酸、水和适合于促进所述利福布汀溶解的溶剂的存在下由利福布汀粉末生产。一种制备利福布汀调配物的方法，所述方法包括：制备包括溶剂、水和酸的溶液；和将所述溶液加入利福布汀粉末，从而使所述利福布汀溶解在所述溶液中。一种制备利福布汀调配物的方法，所述方法包括：制备包括水和酸的溶液；和将所述溶液加入在某一溶剂中的利福布汀溶液，从而生产水性利福布汀调配物。一种治疗受试者中的细菌感染的方法，所述方法包括在可注射调配物中或通过吸入施用治疗有效量的利福布汀。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利福布汀治疗方法、用途和组合物相关申请本申请要求美国临时专利申请序列号62/902,019(2019年9月18日提交)、62/899,257(2019年9月12日提交)、62/941,160(2019年11月27日提交)和62/977,659(2020年2月17日提交)的权益和优先权，其中每一个的内容整体并入本文。
本专利技术大体上涉及含有抗生素利福布汀的调配物、制造这种调配物的方法以及使用这种调配物治疗细菌感染的方法。
技术介绍
每年有数百万人死于细菌感染，并且由于耐抗生素细菌菌株的传播，这一数字正在增加。例如，根据官方估计，仅在美国、欧盟和印度，每年因耐抗生素细菌感染而导致的死亡人数就超过100,000，并且有些专家认为，官方的统计数字被严重低估了，因为抗生素耐药性的全面影响仍然是未知的。不幸的是，近几十年来，开发新抗生素的过程已步入缓慢状态，并且许多现有的抗生素存在着限制其有效性的问题。尚未发挥其全部治疗潜力的一种现有抗生素是利福布汀，也被称为LM427和尽管利福布汀对多种细菌均具有活性，但其水溶性差，使得抗生素难以以治疗感染的有效剂量(除标签中报道的那些以外)递送并难以有效地预防耐药性的产生。基于对利福布汀和同类的相关抗生素的研究，人们认为，高水平的游离利福布汀对于杀灭微生物和预防耐药性的产生都是必需的。因此，利福布汀的治疗实用性受碍于技术问题，并且由于缺乏适当的治疗选择，数百万的人继续遭受细菌感染。
技术实现思路
本专利技术提供了含有高浓度的利福布汀的药物调配物。本专利技术的优选组合物包括在水、溶剂和酸中调配的利福布汀粉末。本专利技术组合允许以高浓度溶解利福布汀。可以无限制地稀释所调配的溶液，以便使组合物适合于期望的施用途径。本专利技术的调配物允许通过对于先前的含利福布汀组合物而言不可能的施用途径递送有效量的利福布汀。例如，本专利技术的调配物使利福布汀能够在肠胃外(包含静脉内或通过吸入)提供。另外，本专利技术的调配物消除了先冻干利福布汀再将其复原以供施用的需要，这是一个相当昂贵的过程。在本专利技术的另一方面，将利福布汀制备为粉末，其货架期与利福布汀活性药物成分(API)的货架期相同。如下详述，本专利技术的利福布汀调配物优选地包括溶解在有机溶剂中的利福布汀粉末。根据本专利技术，从任何利福布汀API快速获得高度浓缩的利福布汀调配物，并将其原样使用或用无菌水或药学上可接受的溶液进一步任意稀释。本专利技术的调配物可用于治疗由细菌感染引起或与细菌感染相关联的多种病状，例如但不限于菌血症、脑膜炎、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和假体周围关节感染(PJI)。一方面，本专利技术提供了通过在适合于促进利福布汀溶解的酸的存在下制备溶液来制造的利福布汀非口服调配物。该溶液优选地包含适合于该调配物的预期用途的比例的溶剂和水。本专利技术的调配物适合于任何非口服施用途径。该调配物适合于肠胃外、静脉内、动脉内施用或肺部递送。该调配物也适合于通过吸入或通过注射施用。本专利技术的调配物是在非口服施用之前可能需要稀释的复原溶液。本专利技术的调配物包含限定比例的溶剂和水。该比例可以是v/v比。该溶液可以包含比例为约9:1到约1:9、约9:1到约1:4、约9:1到约1:2、约9:1到约1:1、约4:1到约1:9、约4:1到约1:4、约4:1到约1:2、约4:1到约1:1、约2:1到约1:9、约2:1到约1:4、约2:1到约1:2或约2:1到约1:1的溶剂和蒸馏水。该溶液可以包含比例为约9:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:4或约1:9的溶剂和蒸馏水。该溶剂可以是聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甘油、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二乙二醇单乙醚(transcutolHP)或异山梨醇二甲醚(DMI)。该酸可以是盐酸、甲磺酸、磷酸、L-酒石酸、D-葡萄糖醛酸、L-苹果酸、D-葡萄糖酸、L-乳酸、乙酸或L-天冬氨酸。本专利技术的复原溶液优选地含有约250mg/ml(1:1溶剂/水)或约166.7mg/ml(1:2溶剂/水)，但复原溶液的浓度可能高达约300mg/ml。在某些实施例中，需要更稀的溶液，并且其是通过向溶剂中加入更多的水而获得的。例如，溶剂/水比为1:4的利福布汀将产生约50mg/ml的溶液。然而，这种稀释将花费额外的时间来溶解利福布汀粉末。可替代地，可以将利福布汀溶解在溶剂中，然后不经进一步修饰即获得复原溶液。通常，对于IV溶液，期望将利福布汀/溶剂比保持为尽可能低。本文提供了适当的范围。本专利技术的调配物可有效治疗细菌感染。该感染可以包含以下中的一种或多种：鲍曼不动杆菌、空肠弯曲菌、沙眼衣原体、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、龟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、葡萄球菌、链球菌(例如，A群链球菌)和刚地弓形虫或对利福布汀敏感的任何其它病原体。相对于利福布汀的酸的量可以在1和3摩尔当量之间或1和2摩尔当量之间。相对于利福布汀的酸的量可以为1摩尔当量。利福布汀与溶剂的w/v比可以为约4:1到约1:4、约2:1到约1:3或约1:1到约1:2。利福布汀与溶剂的w/v比可以为约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3或约1:4。另一方面，本专利技术提供了制备利福布汀非口服调配物的方法，该方法通过以下进行：制备包含溶剂和蒸馏水的溶液，向溶液中加入酸，并将本溶液引入利福布汀粉末，从而使利福布汀溶解在溶液中。另一方面，本专利技术提供了制备利福布汀非口服调配物的方法，该方法通过以下进行：制备利福布汀在某一溶剂中的溶液和酸的水溶液，然后将两种溶液混合。该调配物可以具有以上关于调配物所述的任何性质。酸和溶剂可以是以上所述那些中的任何一种。水和溶剂可以以上述任何比例组合。本专利技术的方法包含无限制地稀释调配的利福布汀溶液，以便使组合物适合于期望的施用途径进入药学上可接受的稀释剂(例如，但不限于无菌水、氯化钠(即，盐水)溶液、葡萄糖水、乳酸林格溶液)。溶解利福布汀的步骤可以包含旋流、搅拌或搅动溶液。溶解利福布汀的步骤可以进行限定时间。溶解利福布汀的步骤可以进行约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟或约60分钟。利福布汀可以以固体粉末的形式提供。利福布汀可以以溶剂中的溶液的形式提供。另一方面，本专利技术提供了通过施用治疗有效量的利福布汀非口服调配物来治疗受试者中的细菌感染的方法。该细菌感染可以包含以下中的一种或多种：鲍曼不动杆菌、空肠弯曲菌、沙眼衣原体、杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、龟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、葡萄球菌、链球菌(例如，A群链球菌)和刚地弓形虫或对利福布汀敏感的任本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利福布汀调配物，其在酸、水和适合于促进所述利福布汀溶解的溶剂的存在下由利福布汀粉末生产。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190912 US 62/899,257;20190918 US 62/902,019;20191.一种利福布汀调配物，其在酸、水和适合于促进所述利福布汀溶解的溶剂的存在下由利福布汀粉末生产。
2.根据权利要求1所述的调配物，其中利福布汀与溶剂的w/v比为约1:2。
3.根据权利要求1所述的调配物，其中所述溶剂选自由以下组成的群组：PEG、丙二醇、NMP、乙醇、DMA、transcutolHP和异山梨醇二甲醚(DMI)。
4.根据权利要求3所述的调配物，其中所述溶剂是DMI或transcutolHP。
5.根据权利要求1所述的调配物，其中溶剂与水的v/v比为约1:1到约1:2。
6.根据权利要求1所述的调配物，其中所述酸选自由以下组成的群组：盐酸、甲磺酸、磷酸、L-酒石酸、D-葡萄糖醛酸、L-苹果酸、D-葡萄糖酸、L-乳酸、乙酸和L-天冬氨酸。
7.根据权利要求6所述的调配物，其中所述酸是乙酸或D-葡萄糖醛酸。
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【专利技术属性】
技术研发人员：S·洛基乌罗，S·比昂迪，G·E·戴尔，M·布罗特，M·吉特青格，
申请(专利权)人：生物验证系统股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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