一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开的一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂及其制备方法，先将药物分子和少量的表面活性剂——普罗尼克溶解于二甲基亚砜中，之后将其分散在具有弱碱性的Tris‑HCl溶液中，早期先形成载药纳米胶束，之后将盐酸多巴胺加入溶液中反应后在胶束表面产生少量沉积，待反应一段时间，加入鞣花酸后使PDA堆积的更加稳定以保证载药颗粒的单分散性，最终除杂获得所需浓度的地平类药物纳米制剂溶液。此方法简便高效，所制备的纳米制剂颗粒尺寸均匀、粒径均一，具有非常强的体内长循环及缓释效果，达到了长效缓释作用，并且生产简便，品控精密。这为地平类药物在临床应用上提供了显著的帮助，具有非常广泛的应用开发前景。

【技术实现步骤摘要】
一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂及其制备方法
本专利技术属于纳米注射剂
，具体涉及一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂，本专利技术还涉及一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备方法。
技术介绍
地平类药物又称二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，通过直接舒张血管达到降低血压作用，是目前高血压病人广泛使用的一类临床药物，主要包括尼莫地平(Nimodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)、氨氯地平(Amlodipine)、西尼地平(Cilnidipine)、马尼地平(Manidipine)、阿折地平(Azelnidipine)、伊拉地平(Isradipine)、非洛地平(Felodipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、乐卡地平(Lercanidipine)、尼群地平(Nitrendipine)、贝尼地平(Benidipine)、氯维地平(Clevidipine)等。除了降压以外，硝苯地平、伊拉地平在长期治疗过程中还有抗动脉粥样硬化作用。与其他降压药物相比，地平类药物的毒副反应相对较小，但在治疗过程中依旧不能避免。降压治疗过程中最常见的副作用包括心率加快、面部潮红、头痛、下肢水肿、牙龈水肿、头晕、恶心等等。因治疗高血压需长期用药，所以患者需要一直依赖于药物来控制血压，在治疗过程中若能减少给药次数并且可较长时间保持药物药效，在不同周期内药物能稳定缓慢释放可使该类药物有更好的应用前景。长效缓释技术确保了药物在体内的长效缓慢释放，提高了药物在体内的疗效。因此，长效缓释技术对地平类药物的临床应用有着重要的意义。随着纳米药物载体技术的快速发展，为临床医学方面带来了较大的发展前景。纳米药物可利用纳米化制剂的负载作用提高了其在生物体内的稳定性、生物相容性以及代谢性，进而可以提高药效，降低毒副作用。近年来高速发展的纳米药物载体技术已经获得了较为显著的成就。纳米药物载体制备工艺简便，所制备的药物品控精确性较高，目前全球应用于临床的纳米药物制剂约有数十种，并且处于前临床和临床试验阶段的纳米药物载体系统也数不胜数。多巴胺(dopamine)在碱性环境中通过Π键堆积及氧化自聚合反应生成聚多巴胺(polydopamine，PDA)，PDA具有极强的粘附性，可以在各种有机和无机材料表面上形成涂层。通过PDA聚合还可以形成纳米颗粒载体，例如聚乙二醇化包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒的制备方法(申请人：西南大学，专利技术人：薛鹏、孙利红等人，申请号：201710477272.4)和一种介孔聚多巴胺包载液态氟碳类超声造影剂及其制备方法(申请人：中山大学，专利技术人：曹众、朱瑾瑾，申请号：201811032467.9)等的专利技术专利，通过不同的合成工艺得到所需的不同粒径大小和规格的PDA纳米颗粒的制备，但因多巴胺具有的Π键堆积效应可使得PDA与芳香族分子发生相互作用，产生共沉积。这一效应使得PDA能够有效地负载多种药物分子，进而形成载药纳米颗粒。例如苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用(申请人：上海交通大学，专利技术人：杜畅、董常明等人，申请号：201810960221.1)和一种基于核壳结构聚多巴胺包裹纳米金颗粒的表面分子印迹SERS传感器及其制备与应用(申请人：上海应用技术大学，专利技术人：李原婷、李冰冰等人，申请号：2019111846435)等专利技术专利。因为PDA与药物分子有巨大的差异，直接和药物分子沉积很难形成尺寸均匀，分散性良好的PDA纳米载药颗粒，而且在生产过程和品控方面极其困难，这一缺点极大的阻遏了PDA纳米颗粒的生产和应用。为了克服这一缺点，经过多种实验方法发现鞣花酸可作为纳米载体合成的稳定剂来实现更稳定可控的Π键堆积，其多酚二内酯分子结构使得PDA和多种含有芳香环的药物分子通过Π键堆积而起到十分强的稳定效应。鞣花酸是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分，具有优异的抗突变、抗癌变效力，另外还具有抗氧化、对人体免疫缺陷病毒抑制和增白等功效，被广泛应用于医药、食品、化妆品等领域。为了让PDA更好的沉积在胶束颗粒表面，则选用鞣花酸可使多个胶束不会因为PDA过强的粘附作用而聚集在一起，保证载药颗粒的单分散性。目前鞣花酸作为稳定剂用于PDA纳米载药颗粒的报道尚未被发现。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂，解决了PDA载药纳米粒径均一性及稳定性差异的问题。本专利技术的另一目的在于提供一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备方法。本专利技术所采用的第一种技术方案是：一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1、制备Tris-HCl、地平类药物、普罗尼克、盐酸多巴胺、鞣花酸五个组分的母液：配置浓度为30毫克/毫升的Tris水溶液，用稀盐酸将溶液pH调至8.8-9.0，制得Tris-HCl母液；配置浓度为20毫克/毫升的地平类药物二甲基亚砜溶液，制得地平类药物母液；配置浓度为20毫克/毫升的普罗尼克二甲基亚砜溶液，制得普罗尼克母液；配置浓度为20毫克/毫升的盐酸多巴胺水溶液，制得盐酸多巴胺母液；配置浓度为20毫克/毫升的鞣花酸二甲基亚砜溶液，制得鞣花酸母液；以上五个组分的母液均先通过超声处理使溶质充分溶解于相应的溶剂，再分别通过微孔滤膜进行过滤去除杂质；步骤2、取400-800毫升Tris-HCl母液加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1500-2000转/分钟，将40-80毫升普罗尼克母液与40-80毫升地平类药物母液进行充分混合，将混合溶液以每分钟100-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至500-700转/分钟后维持搅拌，再利用超声清洗机进行超声处理；步骤3、将80-160毫升盐酸多巴胺母液加入圆底烧瓶中，之后将混合液搅拌速度进一步降至240转/分钟以下，维持搅拌12-24小时；步骤4、将搅拌转速提升至1000-1500转/分钟，将20-40毫升鞣花酸母液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，分散均匀后降低搅拌速度，维持搅拌4-8小时；步骤5、将溶液从圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应48-72小时；步骤6、将溶液首先通过离心除杂，再除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和可溶性杂质后使用生理盐水定容，即得地平类药物纳米注射剂。本专利技术第一种技术方案的特点还在于，步骤1中的地平类药物包括尼莫地平、硝苯地平、尼索地平、氨氯地平、西尼地平、马尼地平、阿折地平、伊拉地平、非洛地平、尼伐地平、拉西地平、尼卡地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、氯维地平中的一种。步骤1中的微孔滤膜使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜。步骤2中搅拌速度降至500-700转/分钟后维持搅拌5分钟。步骤2中超声处理的功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟。...

【技术保护点】
1.一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1、制备Tris-HCl、地平类药物、普罗尼克、盐酸多巴胺、鞣花酸五个组分的母液：/n配置浓度为30毫克/毫升的Tris水溶液，用稀盐酸将溶液pH调至8.8-9.0，制得Tris-HCl母液；/n配置浓度为20毫克/毫升的地平类药物二甲基亚砜溶液，制得地平类药物母液；/n配置浓度为20毫克/毫升的普罗尼克二甲基亚砜溶液，制得普罗尼克母液；/n配置浓度为20毫克/毫升的盐酸多巴胺水溶液，制得盐酸多巴胺母液；/n配置浓度为20毫克/毫升的鞣花酸二甲基亚砜溶液，制得鞣花酸母液；/n以上五个组分的母液均先通过超声处理使溶质充分溶解于相应的溶剂，再分别通过微孔滤膜进行过滤去除杂质；/n步骤2、取400-800毫升Tris-HCl母液加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1500-2000转/分钟，将40-80毫升普罗尼克母液与40-80毫升地平类药物母液进行充分混合，将混合溶液以每分钟100-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至500-700转/分钟后维持搅拌，再利用超声清洗机进行超声处理；/n步骤3、将80-160毫升盐酸多巴胺母液加入圆底烧瓶中，之后将混合液搅拌速度进一步降至240转/分钟以下，维持搅拌12-24小时；/n步骤4、将搅拌转速提升至1000-1500转/分钟，将20-40毫升鞣花酸母液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，分散均匀后降低搅拌速度，维持搅拌4-8小时；/n步骤5、将溶液从圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应48-72小时；/n步骤6、将溶液首先通过离心除杂，再除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和可溶性杂质后使用生理盐水定容，即得地平类药物纳米注射剂。/n...

【技术特征摘要】
1.一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、制备Tris-HCl、地平类药物、普罗尼克、盐酸多巴胺、鞣花酸五个组分的母液：
配置浓度为30毫克/毫升的Tris水溶液，用稀盐酸将溶液pH调至8.8-9.0，制得Tris-HCl母液；
配置浓度为20毫克/毫升的地平类药物二甲基亚砜溶液，制得地平类药物母液；
配置浓度为20毫克/毫升的普罗尼克二甲基亚砜溶液，制得普罗尼克母液；
配置浓度为20毫克/毫升的盐酸多巴胺水溶液，制得盐酸多巴胺母液；
配置浓度为20毫克/毫升的鞣花酸二甲基亚砜溶液，制得鞣花酸母液；
以上五个组分的母液均先通过超声处理使溶质充分溶解于相应的溶剂，再分别通过微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取400-800毫升Tris-HCl母液加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1500-2000转/分钟，将40-80毫升普罗尼克母液与40-80毫升地平类药物母液进行充分混合，将混合溶液以每分钟100-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至500-700转/分钟后维持搅拌，再利用超声清洗机进行超声处理；
步骤3、将80-160毫升盐酸多巴胺母液加入圆底烧瓶中，之后将混合液搅拌速度进一步降至240转/分钟以下，维持搅拌12-24小时；
步骤4、将搅拌转速提升至1000-1500转/分钟，将20-40毫升鞣花酸母液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，分散均匀后降低搅拌速度，维持搅拌4-8小时；
步骤5、将溶液从圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应48-72小时；
步骤6、将溶液首先通过离心除杂，再除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和可溶性杂质后使用生理盐水定容，即得地平类药物纳米注射剂。


2.如权利要求1所述的一种用于长效缓释的地平类药物纳米注射剂的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：李科，周韵，田蓉，
申请(专利权)人：西安医学院，
类型：发明
国别省市：陕西;61