本发明专利技术公开了一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。本发明专利技术制备的本维莫德杂质化合物收率高，纯度高，可作为本维莫德原料药或制剂检测中的杂质对照品，以提高在本维莫德的生产质量控制中对杂质E‑1,3‑二羟基‑2‑异丙基‑5‑(2‑苯乙烯基)‑苯二聚体的准确定位，有利于加强对该杂质的控制，提高本维莫德制剂质量，从而保证本维莫德制剂临床使用的安全性和有效性。
【技术实现步骤摘要】
一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。
技术介绍
本维莫德是从共生微生物线虫和细菌代谢产物中发现的新的广谱杀菌剂和生物活性物质，是新一代消炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病，如牛皮癣、湿疹、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。本维莫德的化学名称为5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚，其结构如下：影响药品质量的主要因素之一是药品杂质，杂质研究作为药物研究的重要组成部分，杂质能否得到合理有效的控制，直接关系到药物的质量可控性和安全性。因此，本维莫德杂质的控制对于保证本维莫德药物的效能，降低药物的不良反应具有关键作用。药物杂质研究的首要条件是获得杂质对照样品，然而，目前缺乏关于本维莫德杂质及其制备工艺的报道，因此需开发本维莫德相关杂质及其制备方法，用于提高本维莫德原料和制剂的质量控制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，该杂质化合物作为杂质对照品，可用于本维莫德原料药或其制剂样品的质量分析，为其工艺条件选择提供参考，有利于加强生产过程中药品的质量控制。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种本维莫德杂质化合物，其化学名称为E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体，其结构如式(I)所示：专利技术人在本维莫德的生产和研究过程中，发现、分离得到一种杂质化合物E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体，该杂质化合物目前尚未有文献报道，是一种新的本维莫德杂质。通过高分辨质谱和核磁共振波谱等数据对该杂质化合物进行结构表征，确认该杂质化合物的结构如式(I)所示，参数描述具体如下：HRMS(ESI)：m/z531.25[M+Na]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.27(d，6H)，3.44(m，1H)，3.38(t，2H)，6.21(s，2H)，7.17(t，1H)，7.29(t，2H),7.33(d，2H)；13C-NMR(150MHz，CD3OD)δ：21.12，23.95，51.70，105.84，118.52，126.90，127.72，128.92，140.56，142.94，156.62。本专利技术还提供了上述本维莫德杂质化合物的制备方法，以式(II)化合物即5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚为原料，在光照条件下发生环加成反应，制得式(I)化合物，具体路线如下：优选地，所述本维莫德杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)以式(II)化合物为原料，在紫外光照射条件下发生环加成反应，制得含式(I)化合物的粗品；(2)将所述粗品重结晶，得到含有式(I)化合物的固体；(3)含有式I化合物的固体经过柱层析纯化分离，得到式(I)化合物。优选地，所述步骤(1)中，将式(II)化合物置于波长为254-365nm的紫外光线下照射，持续时间1-10天，优选为2-10天，更优选为5-10天，制得含式(I)化合物的粗品。紫外光的波长及照射时间对于式(I)化合物的收率影响较大，照射时间过短会导致式(I)化合物的收率较低，照射时间为2-10天有助于提高式(I)化合物的收率，尤其当照射时间为5-10天时收率大于10％，照射时间大于10天后收率变化不大。优选地，所述步骤(2)中，重结晶溶剂可为甲醇、乙醇或甲苯。优选地，所述步骤(3)中，采用的柱层析硅胶规格为100-400目，洗脱溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合物，提高式(I)化合物的纯度。本专利技术制备本维莫德杂质化合物E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体的工艺简单，收率高，纯度高。本专利技术提供了上述的本维莫德杂质化合物的检测方法，所述检测方法采用高效液相色谱法进行测定。优选地，填充剂为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为水和乙腈，流动相流速为0.5-1.5mL/min，检测波长为200nm-250nm，柱温为25-40℃。本专利技术还提供了上述的本维莫德杂质化合物或根据上述方法制备得到的本维莫德杂质化合物在本维莫德原料药或制剂的质量控制中作为杂质对照品的用途。研究发现，E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体存在于本维莫德原料药或制剂产品中，在制备本维莫德过程中，如不控制E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体的生成，缺乏对其含量的控制，可能导致最终产品质量不合格，从而影响本维莫德制剂临床使用的安全性和有效性，因此，应对E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体进行质量控制。而对本维莫德原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本专利技术制备的E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体纯度高，可作为本维莫德原料药或制剂检测中的杂质对照品，提高本维莫德的生产质量控制中对杂质E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体的准确定位。本专利技术还提供一种本维莫德原料药或制剂的杂质检测方法，所述检测方法采用高效液相色谱法进行测定，具体包括以下步骤：S1.取本维莫德原料药或制剂，采用水和乙腈的混合溶剂溶解并稀释定容，得到供试品溶液；S2.取上述的杂质化合物或根据上述方法制备得到的杂质化合物作为杂质对照品，采用水和乙腈的混合溶剂溶解并稀释定容，得到对照品溶液；S3取步骤S1中制备的供试品溶液与步骤S2中制备的对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有该杂质化合物峰，以峰面积计算该杂质化合物含量；与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术制备了高纯度的E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体，可作为本维莫德原料或制剂检测中的杂质对照品，以提高本维莫德的生产质量控制中对E-1,3-二羟基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯二聚体的准确定位和定性，加强对该杂质的控制，提高本维莫德制剂质量，从而保证本维莫德制剂临床使用的安全性和有效性。附图说明图1为本专利技术的杂质化合物的高效液相色谱图。图2为本专利技术的杂质化合物的高分辨质谱图。图3为本专利技术的杂质化合物的核磁共振氢谱图。图4为本专利技术的杂质化合物的核磁共振碳谱图。具体实施方式为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1一种本维莫德杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)取E-1,3-二甲氧基-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种本维莫德杂质化合物，其结构如式(I)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种本维莫德杂质化合物，其结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，以式(II)化合物为原料，在光照条件下发生环加成反应，制得式(I)化合物，具体路线如下：
3.根据权利要求2所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式(II)化合物为原料，在紫外光照射条件下发生环加成反应，制得含式(I)化合物的粗品；
(2)将所述粗品重结晶，得到含有式(I)化合物的固体；
(3)含有式I化合物的固体经过柱层析纯化分离，得到式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将式(II)化合物置于波长为254-365nm的紫外光线下照射，持续时间1-10天，优选为2-10天，制得含式(I)化合物的粗品。
5.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，采用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇或甲苯。
6.根据权利要求3所述本维莫德杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，采用的柱层析硅胶规格为100-400目，洗脱溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合物。
7.权利要求1所述的本维莫德杂质化合物的检测方...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡四进，蒋荣林，温雄学，
申请(专利权)人：广东中昊药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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