一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一类HIF‑2α小分子抑制剂及其制备方法和用途。所述的HIF‑2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ

【技术实现步骤摘要】
一类HIF-2α小分子抑制剂的制备及用途
本专利技术属于医药
，涉及一类HIF-2α小分子抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
癌症(cancer)即恶性肿瘤，一般是机体内正常的细胞因外界的刺激而发生细胞分化和增殖异常、生长失去控制并具有浸润性和转移性。胶质瘤是神经胶质瘤(Gliomas)的简称，也称为胶质细胞瘤，是颅内最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其恶性程度高，约占所有颅内原发肿瘤的一半。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)是一种口服烷化剂，能穿过血脑屏障直达病灶，是临床上治疗胶质瘤的一线化疗药物之一。但是有研究表明，用TMZ治疗人脑胶质瘤的有效率约为45％。其中，脑胶质瘤对TMZ产生耐药性是导致化疗失败的最主要原因。因此，寻找新的治疗胶质瘤的化疗药物迫在眉睫。大气层中的氧气，是动物赖以生存的必要元素，低氧环境与肿瘤的发生发展密不可分，肿瘤的快速增殖和血液供应的减少/不足都会引起低氧环境。胶质瘤等实体瘤存在于低氧微环境中，低氧微环境可通过促进肿瘤血管新生、诱导肿瘤干细胞样表型转化等介导肿瘤细胞产生放化疗抵抗。人类的低氧诱导因子(Hypoxiainduciblefactor，HIFs)家族是由三个受调控的HIF-α(HIF-1α，HIF-2α/EPAS-1，和HIF-3α)亚单位和组成型ARNT(也称为HIF-β)亚单位组成的异二聚体。常氧时低氧诱导因子氧含量敏感的α亚单位异构体HIF-1/2α通过泛素化途径降解；而低氧条件下，HIF-1/2α稳定并入核启动下游靶基因的转录表达，使肿瘤细胞能够耐受低氧环境。研究发现HIF-2α在维持肿瘤细胞生长方面发挥重要作用，因此开发HIF-2α的靶点抑制药物具有重要意义。目前尚无已上市的HIF-2α抑制剂，仅见可靶向抑制pVHL缺失的肾癌细胞的小分子P2977，目前处于临床Ⅱ期试验阶段，而未见对于胶质瘤等其它肿瘤作用的HIF-2α抑制剂报道。在课题组前期的研究中，小分子HWM-1表现出优异的抑制HIF-2α蛋白的作用，且对胶质瘤有很好的抑制作用。本专利技术在课题组前期研究的小分子HWM-1的结构骨架基础上，保留其与HIF-2α蛋白形成氢键和π-π共轭的相互作用不变，利用分子模拟药物设计软件MOE进行药效团的筛选和分子对接，根据最后对接的优势结构及电子等排原理，设计并合成了一系列化合物，体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。因此，研发新的可靶向肿瘤干细胞特异高表达的HIF-2α的抑制剂，对于抑制肿瘤的发生、转移和复发具有十分重要的临床意义。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一类HIF-2α小分子抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术利用分子模拟药物设计软件MOE进行药效团的筛选和分子对接，根据最后对接的优势结构及电子等排原理，设计并合成了一系列化合物，体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。本专利技术提供的HIF-2α小分子抑制剂在预防或治疗癌症，特别是胶质瘤方面，具有较好的应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。一类HIF-2α小分子抑制剂，所述的HIF-2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、(C1～C4)烷基；R3选自1～4个相同或不同的氢、卤素；X为CH或N；Y为五元或六元(芳)杂环，所述杂环分别含有1～3个任选自N、O、S的杂原子，且还任选被1～3个相同或不同的R4取代；R4分别独立地选自为1～4个相同或不同的氢、卤素、羟基、三氟甲基、三幅甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。进一步地，所述的HIF-2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、甲基；R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴；X为CH或N；Y为R4独立地选自为1～4个相同或不同的氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三幅甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。所述通式为I的化合物及其立体异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，结构选自下述任意一种：(1)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-苄基-N-呋喃-2-基甲基)甲胺；(2)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(4-氟苄基)-N-(呋喃-2-基甲基)甲胺；(3)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(3-溴苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)甲胺；(4)N-苄基-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；(5)N-(4-氟苄基)-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；(6)N-(2-溴-4-氟苄基)-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；(7)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-苄基-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；(8)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(2-溴-4-氟苄基)-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；(9)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(3-溴苯基)-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；(10)N-苄基-1-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(恶唑-5-基甲基)甲胺；(11)N-(4-氟苄基)-1-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(恶唑-5-基甲基)甲胺；(12)N-(3-溴苯)-1-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(恶唑-5-基甲基)甲胺；(13)1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(4-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类HIF-2α小分子抑制剂，其特征在于，所述的HIF-2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.一类HIF-2α小分子抑制剂，其特征在于，所述的HIF-2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，



其中：
m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；
R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、(C1～C4)烷基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、卤素；
X为CH或N；
Y为五元或六元(芳)杂环，所述杂环分别含有1～3个任选自N、O、S的杂原子，且还任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4分别独立地选自为1～4个相同或不同的氢、卤素、羟基、三氟甲基、三幅甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。


2.如权利要求1所述的一类HIF-2α小分子抑制剂，其特征在于，所述的HIF-2α小分子抑制剂为如结构通式Ⅰ所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；
R1、R2相同或者不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、甲基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、溴；
X为CH或N；
Y为
R4独立地选自为1～4个相同或不同的氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三幅甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。


3.如权利要求1所述的一类HIF-2α小分子抑制剂，其特征在于，所述通式为I的化合物及其立体异构体，及其药学上可接受的盐水合物、溶剂化物或前药，结构选自下述任意一种：
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-苄基-N-呋喃-2-基甲基)甲胺；
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(4-氟苄基)-N-(呋喃-2-基甲基)甲胺；
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(3-溴苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)甲胺；
N-苄基-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；
N-(4-氟苄基)-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；
N-(2-溴-4-氟苄基)-1-(呋喃-2-基)-N-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)甲基)甲胺；
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-苄基-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(2-溴-4-氟苄基)-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；
1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(3-溴苯基)-N-(异恶唑-5-基甲基)甲胺；
N-苄基-1-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)-N-(恶唑-5-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜媛媛，朴浩哲，祝妍，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21