所述化合物可用于治疗，特别是用作抗病毒剂，例如用于治疗RNA病毒感染。包含所述化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染的2,6-二甲基-N-((吡啶-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺和2,5-二甲基-N-[(吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺衍生物
本专利技术一般性涉及在治疗中，特别是在治疗由某些病毒引起的病况中具有有用性的化合物，所述病况例如感冒、脑炎、脑膜炎、心肌炎、结膜炎、胰腺炎以及糖尿病、癌症和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化)。更特别地，本专利技术涉及某些氨基取代的杂芳族化合物及其在治疗中的用途。
技术介绍
吡唑并[1,5-a]嘧啶是药物化学中常用的骨架，并且已知其衍生物具有作为镇痛药、苯并二氮杂受体拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管生成抑制剂、抗炎剂、神经肽Y受体拮抗剂、COX2-抑制剂和促肾上腺皮质激素释放激素受体1型拮抗剂以及作为CHK1抑制剂的有效的效用(例如Mayo等人(Adv.Synth.Catal.2003,345,620-624；Tellew等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,7259-7264)；Chen等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,3669-3673)；Labroli等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,471-474)；Griffith等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2641-2645)；Gilligan等人(J.Med.Chem.2009,52,3073-3083)；He等人(美国专利号6,313,124B1)；和Wren等人(WO2010/086040)。该骨架也已描述于磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)抑制剂中。Bianco等人(PLoSPathogens,2012,8(3),1-17)和LaMarche等人(Antimicr.AgentsandChemother.2012,56(10),5149-5156)已经显示PI4K对于丙肝病毒(HCV)复制是重要的，并且Yang等人(J.Biol.Chem.2012,287(11),8547-8467)已经显示出对与冠状病毒是相同的。McLeod等人(ACSMed.Chem.Lett.2013,4(7),585-589)和vanderSchaar等人(AntimicrobialAgentsChemother.2013,57(10),4971-4981)已经显示抑制PI4K的一些咪唑并吡嗪衍生物是针对小核糖核酸病毒的有效的抗病毒剂。Gudmundsson等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,5689-5692)已经公开了针对疱疹病毒具有有效活性的一些3-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶。Hwang等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7297-7301)已经描述了具有抗HCV作用的作为PI4K抑制剂的3-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶。Décor等人(BioorgMedChemLett.2013,23,3841-7)也已经显示PI4K对于肠道病毒复制是重要的。然而，他们还已经显示，当体内测试时，PI4K抑制剂(非3-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(称为T-00127-HEV1))在小鼠中诱导死亡，这引起对抑制PI4K的安全性的怀疑。在WO2015/110491中，某些3-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶被描述为PI4K抑制剂，用于治疗病毒诱导的疾病。咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物已被描述为Mps1激酶抑制剂(Kusakabe,J.Med.Chem.2015,58,1760-1775)。类似的骨架已经被描述为存在于磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)抑制剂(McLeod等人(ACSMed.Chem.Lett.2013,4(7),585-589)和vanderSchaar等人(AntimicrobialAgentsChemother.2013,57(10),4971-4981)，并且PI4K的抑制剂已经显示是有效的抗病毒剂(Bianco等人,PLoSPathogens,2012,8(3),1-17；LaMarche等人,Antimicr.AgentsandChemother.2012,56(10),5149-5156；Décor等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,3841-7)。自噬是细胞中的自我平衡劣化过程，用于在应激时产生营养物，并作为回收胞液中受损细胞器或微生物的机制(Karanasios等人,2016,Autophagyatthecell,tissueandorganismallevel(Springer))。许多病原体与宿主自噬途径相互作用，并可能损害正常的自噬。Lai等人(Virus,2016,8(32),1-13)描述了病毒破坏自噬机制以利于病毒复制并从宿主中离开，并且PI4KIIIβ的抑制将对自噬过程有影响，并因此抑制病毒复制。Sridhar等人(EMBOJ.2013,32,324-339)描述了PI4KIIIβ在自噬中是关键因素，并且认为许多疾病由损伤的或异常的自噬引起或与其有关，例如神经变性和神经精神疾病、癌症、心脏病、炎性疾病和糖尿病(Polajnar等人,J.Cell.Mol.Med.2014,9(18).1705-1711；Levine等人,Cell,2008,132(1),27-42；Barlow,等人,DNACell.Biol,2015,34(4),252-260)。细胞色素P4503A4(缩写为CYP3A4)是最重要的细胞色素P450酶之一，并且涉及许多临床有用的治疗剂的氧化生物转化。因此，CYP3A4的抑制剂可以影响多种药物的代谢，增加它们的生物利用度，从而由于出乎意料的高药物暴露而引起不良事件。在平行接受几种不同药物的患者中，必须避免这样的药物-药物相互作用，并且这有时排除一些在其他方面在治疗上有用的药物的使用。因此，对新药具有持续的需求，所述新药不仅具有所寻求的治疗后活性，而且对药物代谢中涉及的酶(特别是CYP3A4)的活性没有或几乎没有影响。
技术实现思路
第一方面是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y中的一个是C，而另一个是N；R1选自卤素、CN、NH(CH3)、N(CH3)2、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被1-3个卤素、CN、NH(CH3)或N(CH3)2取代；和R2为3,4-二甲氧基苯基或1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基。式(I)的化合物组合高抗病毒活性和低(优选基本上可忽略不计的)CYP3A4抑制活性。因此，本文提供了药物-药物相互作用的风险显著降低的药物。另一方面是用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面是药物组合物，其包含式(I本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181010 EP 18199486.41.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X和Y中的一个是C，而另一个是N；
R1选自卤素、CN、NH(CH3)、N(CH3)2、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷氧基和任选地被1-3个卤素、CN、NH(CH3)或N(CH3)2取代的C1-C4烷基；和
R2为3,4-二甲氧基苯基或1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3,4-二甲氧基苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自卤素、CN、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷氧基和任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自F、CN、甲氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自卤素和任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自F、甲基、三氟甲基和乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X是N，并且Y是C。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X是C，并且Y是N。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自
3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基-N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，
3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-N-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，和
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-N-[(2-乙基吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-二甲基-N-[...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·韦斯特曼，
申请(专利权)人：库洛维公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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