一种西地那非的改良合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种西地那非的改良合成工艺，涉及药物中间体制备的技术领域，本工艺过程中避免了用高浓度的氯磺酸为反应溶剂兼试剂，而采用3～5当量的氯磺酸为反应试剂。与现有公开技术相比，该工艺具有经济、环保、安全等特点，如不会对设备造成腐蚀、反应后处理变得更简单、溶剂单一可套用、产品纯度高等。

【技术实现步骤摘要】
一种西地那非的改良合成工艺
本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及一种西地那非的改良合成工艺。
技术介绍
西地那非(Sildenafil)是一种白色结晶粉末，分子式为C22H30N6O4S，其化学名为1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪。西地那非是最早用于治疗男性ED的药物，其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放的NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂商品名被称为Viagra。根据对期刊文献和西地那非合成相关专利的检索，目前西地那非合成路线主要归纳总结如下：参考化合物专利US5250534；沈阳药科大学学报，2002,19(3)，173-175等报道归纳路线1：该路线为化合物专利(US5250534)报道路线，其中采用NaOH/H2O2条件关环制备嘧啶酮环时容易产生杂质，且用到过量氯磺酸，不利于西地那非成品的质量控制，不利于环境保护，不利于工业化稳定生产。参考专利EP1002798；中国药物化学杂志，2002,1(5)，289-291等报道归纳路线2：该路线相比路线1不同之处在于吡咗环先引入磺酰胺基团，然后再关环成嘧啶环，避免了在路线最后两步用到高毒试剂氯磺酸，但是最后一步关环采用高沸点溶剂1,3-丁二醇作为溶剂，产品溶剂残留较难达到质量标准要求。参考专利US673719；Org.Process.Res.Dev.2000,4,17-22；GreenChem.,2004,6,43-48等报道归纳路线3：该路线为原研公司(辉瑞)的改进路线，该路线采用汇聚式合成路线，缩合反应时采用羰基二咪唑(CDI)为反应试剂，最后中间体在叔丁醇钾/叔丁醇条件下关环成嘧啶环。该路线因为收率较高，比较经济。但是本专利技术人在重复路线3的时候发现：可能因第一步反应有残留的磺酸之类，第二步反应时，未能如文献反应彻底，中途需要补加甲基哌嗪或者其他有机碱如三乙胺；最后一步反应时，由于叔丁醇钾作为强碱，大大提高了反应底物的化学键水解(如酰胺键、磺胺键断裂)进而引入一些未知杂质。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中汇聚式路线3由于缩合和关环步骤，导致该路线成本较高，产品质量控制困难，不利于工业化生产的主要缺陷，针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种改进的西地那非制备方法，解决上述技术路线中存在的成本高、反应条件苛刻，不利于工业化生产的问题。为了实现以上目的，本专利技术采用的技术方案是：一种西地那非的改良合成工艺，反应路线如下：包括以下步骤：步骤A：合成中间体M1，向乙酸乙酯溶液中加入起始原料SM1和SM2，然后加入N，N-羰基二咪唑(CDI)，然后再加入抗溶剂沉淀产物，得到中间体M1；步骤B：合成中间体M2，将步骤A制得的中间体M1放置在叔丁醇溶剂中，以叔丁醇钾为强碱，加热80℃～85℃反应进行分子内关环，再降至室温用稀盐酸调pH7-8后析晶出中间体M2；步骤C：合成中间体M3，将步骤B中制得的中间体M2分散溶解在5倍非极性溶剂溶液中，滴加3～5当量的氯磺酸，室温下进行反应，反应完毕反应液通过硅胶滤垫过滤，得到含有中间体M3的滤液，直接进入下一步反应；步骤D：合成西地那非，将步骤C中制得含有中间体M3的滤液中加入N-甲基哌嗪，室温反应，反应完毕浓缩，再加入95％乙醇加热溶解澄清，降温析晶得到西地那非，然后再用无水乙醇重结晶后纯度99.8％以上，不超过单杂0.1％。优选的，步骤A中抗溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷中的一种。优选的，步骤A中SM1、SM2、N，N-羰基二咪唑(CDI)的摩尔当量比值是1:1:1。优选的，所述步骤C反应中加入的非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。优选的，所述步骤C反应中硅胶的目数为100～400。本专利技术的有益效果：本专利技术制备工艺相较上述路线一、二、三，均用到纯氯磺酸做反应溶剂兼试剂，氯磺酸大大过量，增加了后处理操作的难度，环保和安全风险较高，本专利技术制备工艺过程中避免了用高浓度的氯磺酸为反应溶剂兼试剂，而采用3～5当量的氯磺酸为反应试剂。与现有公开技术相比，该工艺具有经济、环保、安全等特点，如不会对设备造成腐蚀、反应后处理变得更简单、溶剂单一可套用、产品纯度高等。附图说明图1：西地那非为生产流程图；图2：西地那非中间体M1氢谱；图3：西地那非中间体M1碳谱；图4：西地那非中间体M2氢谱；图5：西地那非中间体M2碳谱图6：西地那非中间体M3氢谱图7：西地那非中间体M3碳谱；图8：西地那非氢谱；图9：西地那非氢谱；具体实施方式以下的实施例仅对本专利技术做进一步的说明，而不限于本专利技术。实施例1：为了对实施例进行说明引入了以下合成路线4，此路线并不限制本专利技术的范围。一种西地那非的改良合成工艺，反应路线如下：上述制备步骤包括：步骤1：中间体M1的合成在2L反应瓶中投入166gSM2，加入1L乙酸乙酯，搅拌分散，然后室温下分批加入162gCDI，加料完毕后，升温至40℃搅拌反应1h。反应完毕后，加入182gSMI，升温至回流，此温度下反应约36h。降温至25℃，加入正庚烷，搅拌析晶1h。过滤，固体用EA/正庚烷＝2:1淋洗，沥干，收集固体，减压干燥得白色固体中间体M1253g。1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：0.94(t,3H,J＝7.35Hz)，1.54(t,3H,J＝7.00Hz)，1.65(m,2H)，2.54(t,2H,J＝7.50Hz)，4.06(s,3H)，4.31(dd,2H,J＝7.00,14.00Hz)，5.79(brs.,1H)，7.06(d,1H,J＝8.35Hz)，7.12(t,1H,J＝7.20Hz)，7.54(m,1H)，7.88(brs.,1H)，8.27(dd,1H,J＝1.80,7.85Hz)，9.47(brs.,1H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：13.86，14.83，22.29，27.64，39.21，65.02，112.37，115.67，119.84，121.48，132.88，132.98，134.10，146.81，157.19，161.64，166.72。步骤2：中间体M2的合成在2L反应瓶中，依次投入250g中间体M1、1.25L叔丁醇，搅拌分散，再边搅拌边分批加入100g叔丁醇钾，搅拌分散，开启加热，反应升温至约80℃时体系变清，再继续反应2h。反应完毕后，降温至10℃，加入2.5LH2O，用适当3N盐酸调pH＝7～8。再在10℃温度下搅拌析晶1h。过滤，固体用H2O洗涤，沥干，收集固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种西地那非的改良合成工艺，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种西地那非的改良合成工艺，其特征在于，反应路线如下：



包括以下步骤：
步骤A：合成中间体M1，向乙酸乙酯溶液中加入起始原料SM1和SM2，然后加入N，N-羰基二咪唑(CDI)，然后再加入抗溶剂沉淀产物，得到中间体M1；
步骤B：合成中间体M2，将步骤A制得的中间体M1放置在叔丁醇溶剂中，以叔丁醇钾为强碱，加热80℃～85℃反应进行分子内关环，再降至室温用稀盐酸调pH7～8后析晶出中间体M2；
步骤C：合成中间体M3，将步骤B中制得的中间体M2分散溶解在5倍非极性溶剂溶液中，滴加3～5当量的氯磺酸，室温下进行反应，反应完毕反应液通过硅胶滤垫过滤，得到含有中间体M3的滤液，直接进入下一步反应；
步骤D：合成西地那非，将步骤C中制得含有中间体M3的滤液中加入N-甲基哌嗪，室温...

【专利技术属性】
技术研发人员：周红建，李俊霞，芦钦伟，田广林，刘振民，刘松，袁翠英，游秋霞，许海民，李丽，王美玲，王升，袁彦芳，连梦圆，李净，
申请(专利权)人：遂成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41