一种脑靶向紫杉醇脂质体配体及其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供两种脑靶向脂质体配体分子CHS‑SE‑GLUCHS‑SE‑MAN及其合成方法及其载药系统，采用具有上述配体分子的载药系统，兼具“跨BBB”和“靶向脑胶质瘤”双重功能，共修饰靶向脂质体可以靶向到脑组织，避免载药后对正常细胞的损伤。

【技术实现步骤摘要】
一种脑靶向紫杉醇脂质体配体及其制备方法及应用
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种脑靶向脂质体配体及其制备方法以及应用。
技术介绍
脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，其治疗效果不理想，而且恶性脑胶质瘤患者的生存时间一般不超过1年。目前临床上脑胶质瘤治疗以手术为主，并结合放疗、化疗等措施综合治疗。然而手术因颅内禁区多难以彻底清除病灶，加之肿瘤浸润性生长，极易复发；放疗因剂量难以控制，易引起不可逆的颅内损伤及诱发继发性恶性肿瘤，使得化疗逐渐成为脑胶质瘤临床治疗的重要手段。目前临床可用于治疗脑胶质瘤的药物极其有限，而且开发治疗脑胶质瘤的新药常常以失败告终，其主要原因是药物难于跨越血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)进入大脑、药物入脑后分布无特异性，进而无法靶向于病变组织发挥疗效、多药耐药性等因素。因此寻找新的更加有效的抗肿瘤药物，让该药物能透过BBB，并转运至大脑病变组织，是当前治疗脑胶质瘤药物的开发迫切需要解决的关键问题。紫杉醇(paclitaxel)是从中药红豆杉植物中分离得到的抗癌活性成分，具有独特的作用机理，能够阻止肿瘤细胞生长，是一种广谱的抗癌药。有研究证明，紫杉醇对体外培养的大鼠C6胶质瘤细胞具有明显的增殖抑制作用和杀伤作用，而且不易产生耐药性，是一种很有潜力的抗胶质瘤药物，然而，紫杉醇因毒副作用大、同样存在透血脑屏障(BBB)难及入脑后分布无特异性而不能应用，因此，非常有必要开发一种高效、低毒的治疗脑胶质瘤紫杉醇类药物的新方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-GLU，结构如下：本专利技术还提供一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-MAN，结构如下：本专利技术还提供上述两种一种脑靶向脂质体配体分子的合成方法，具体步骤包括：(1)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)为起始原料，在生物酶区域选择性催化下，与GLU上C6-OH酯化偶联，即得脑靶向脂质材料CHS-SE-GLU；(2)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)和α-甲基-D-甘露糖苷(Methylα-D-mannopyranoside，α-Manl-OMe)为原料，在生物酶区域选择性催化下，CHS-SE与α-Manl-OMe上C6-OH酯化偶联，即得脑胶质瘤靶向脂质材料CHS-SE-MAN；优选地，所述生物酶选自Novozym435、LipaseNS、LipozymeTLIM中的一种或其组合。优选地，所述合成温度为20℃-60℃，更优选为室温。与化学合成方法相比，本专利技术针对具有刚性或环结构的底物，优化生物酶做催化剂，使合成步骤大大简化，且反应条件温和，副产物少，纯化方法简便，所用试剂毒性小，目标产物总收率能达80％以上。本专利技术还提供采用上述脑靶向脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU或CHS-SE-MAN：DSPG-Na的比例为30-50：10-30：0.5-2：3-5。本专利技术还提供采用上述两个脑靶向脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU和CHS-SE-MAN：DSPG-Na的比例为30-50：10-30：0.5-2：3-5。优选地，所述CHS-SE-GLU和CHS-SE-MAN的质量配比为1：0.5-1：2，更优选为1：1。本专利技术还提供一种脑靶向紫杉醇脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU或CHS-SE-MAN：DSPG-Na：紫杉醇的比例为30-50：10-30：0.5-2：3-5：0.5-2。本专利技术还提供采用上述两个脑靶向紫杉醇脂质体配体分子制备的载药系统，所述载药系统，按照质量配比，HSPC：CHS：CHS-SE-GLU和CHS-SE-MAN：DSPG-Na：紫杉醇的比例为30-50：10-30：0.5-2：3-5：0.5-2。优选地，所述CHS-SE-GLU和CHS-SE-MAN的质量配比为1：0.5-1：2，更优选为1：1。本专利技术首次研发兼具“跨BBB”和“靶向脑胶质瘤”双重功能的脑胶质瘤“二级靶向”的载药系统。具体来说，本专利技术将CHS-SE-MAN特异性靶向配体分子连接到脂质体的表面，能够增强脂质体对肿瘤细胞的选择性，进一步加入并配体分子CHS-SE-GLU，结果显示，共修饰靶向脂质体可以靶向到脑组织，避免载药后对正常细胞的损伤。附图说明图1CHS-SE-MANMS图图2CHS-SE-MAN13CNMR图图3CHS-SE-MAN1HNMR图图4酶的种类对合成产率的影响图5C6细胞对FL-LP、FL-GLU-MAN-LP摄取率比较图6载DiR的不同脂质体在不同时间点下的鼠体内分布(A：普通脂质体；B：CHS-SE-GLU修饰脂质体；C：CHS-SE-MAN修饰脂质体；D：CHS-SE-GLU+CHS-SE-MAN修饰脂质体。)具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术的技术方案进行详细描述，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1酶促合成CHS-SE-GLU及结构表征取具塞锥形瓶，称取1gGLU、6.6gCHS-SE，加入脱水丙酮适量溶解，置于恒温震荡器于45℃振摇30min后，加入酶适量，反应12h。待反应终止后，过滤除去酶，旋蒸得混合物，用乙酸乙酯溶解后低温重结晶，2次重结晶后减压抽滤，真空干燥得白色粉末状产物。收率约90％。反应路线如下：产物结构经MS、NMR鉴定为目标产物，具体数据如下：MS:[M+Na]+755.59；1H-NMR(500MHz,C5D5N)δ:5.90(H-1′,d,J＝3.49Hz,1H),5.42(H-2,m,1H),5.09(H-6′a,dd,J＝1.62,11.18Hz,1H),4.91(H-5′,m,1H),4.87(H-3,dd,J＝2.80,5.61Hz,1H),4.84(H-6′b,m,1H),4.76(H-2′,t,J＝9.11,9.11Hz,1H),4.23(H-3′,dd,J＝3.62,9.49Hz,1H),4.14(H-4′,dd,J＝5.93,12.45Hz,1H),2.54(H-7,m,2H),2.40(H-28,t,J＝7.46,7.46Hz,2H),2.33(H-35,m,2H),2.05～1.06(m,38H),1.03(H-24,s,3H),0.99(H-25,d,J＝6.54Hz,3H),0.91(H-22a、H-22b,dd,J＝1.25,6.61Hz,6H),0.68(H-26,s,3H)；13CNMR(125MHz,C5D5N)δ:174.09(C-36),173.44(C-27),140.44(C-1),123.23(C-2),94.65(C-1′),75.71(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-GLU，其特征在于，结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-GLU，其特征在于，结构如下：





2.一种脑靶向脂质体配体分子CHS-SE-MAN，其特征在于，结构如下：





3.权利要求1或2所述的脑靶向脂质体配体分子的合成方法，其特征在于，具体步骤包括：
(1)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)为起始原料，在生物酶区域选择性催化下，与GLU上C6-OH酯化偶联，即得脑靶向脂质材料CHS-SE-GLU；
(2)以胆固醇-癸二酸单烯酯(CHS-SE)和α-甲基-D-甘露糖苷(Methylα-D-mannopyranoside，α-Manl-OMe)为原料，在生物酶区域选择性催化下，CHS-SE与α-Manl-OMe上C6-OH酯化偶联，即得脑胶质瘤靶向脂质材料CHS-SE-MAN；





4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述生物酶选自Novozym435、LipaseNS、LipozymeTLIM中的一种或其组合。


5.权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述合成温度为20℃-60℃，更优选为室温。


6.一种脑靶向脂质体配...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂华，张声源，刘小敏，
申请(专利权)人：嘉应学院医学院，
类型：发明
国别省市：广东;44