一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法，包括如下步骤：(1)将式I所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽溶于第一溶剂中，作为第一反应液；(2)将炔基功能化试剂溶于第二溶剂中，作为第二反应液；(3)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应器中反应，收集流出液，即得含有式II所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的炔基化功能化产物的反应液。本发明专利技术是一个全新的实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰的方法，只需在反应体系中加入有机碱就可以实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法。
技术介绍
半胱氨酸是20种常见的氨基酸之一，其在很多个领域都有重要的应用，例如：半胱氨酸可作为生命体内合成谷胱甘肽的原料，而谷胱甘肽是生命体中重要的抗氧化物质；半胱氨酸在药物分子和食品加工领域中也有应用；另外，由于半胱氨酸含有巯基结构，而定量检测生命体中的巯基含量可作为相关疾病的判断依据，也使得半胱氨酸成为科研工作者的重要研究对象。目前，利用微流场反应技术实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰的方法还鲜有人报道，TimothyNoel在2017年报道了利用苯胺和半胱氨酸在光照条件下实现氨基酸芳基化的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12702-12707)。该反应虽然能有效实现氨基酸的芳基化，但反应体系中需添加光催化剂和氧化剂。2018年，VeroniqueGouverneur报道了利用Umemoto试剂实现了含半胱氨酸多肽的二氟甲基化修饰的方法(J.Am.Chem.Soc.2018,140,1572-1575)。该方法虽然有较好的底物范围，但其反应收率较低，并且合成的规模很小，不能够进行放大实验的研究。传统的半胱氨酸功能化修饰的方法往往存在需要使用贵重金属作为催化剂、原子利用率不高、对环境不友好等诸多缺点，这些缺点限制了其在工业化中的应用。因此，开发一种无催化剂、反应条件温和、对环境友好并且易于放大的半胱氨酸功能化修饰的方法是十分有意义的。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法，如图1所示，包括如下步骤：(1)将式I所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽溶于第一溶剂中，作为第一反应液；(2)将炔基功能化试剂溶于第二溶剂中，作为第二反应液；(3)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应器中反应，收集流出液，即得含有式II所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的炔基化功能化产物的反应液；其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，优选为甲基；R2选自-Ac(乙酰基)、-Boc(叔丁氧羰基)、-Cbz(苄氧羰基)、-Ts(对甲苯磺酰基)、-Fmoc(芴基甲氧基羰基)或其它与半胱氨酸相连的氨基酸，优选为其它与半胱氨酸相连的氨基酸；进一步优选为式IV(含半胱氨酸)所示结构中的任意一种；优选地，式I所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽为式V所示结构中的任意一种：R3选自烷烃、环烷烃、芳基、芳基衍生物或杂环结构，优选为芳基或芳基衍生物，进一步优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、TIPS(三异丙基硅基)、萘。其中，所述第一溶液中，半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的浓度为0.05～1.0mmol/mL，优选为0.05～0.5mmol/mL。优选地，所述第一反应液中还包括有机碱。其中，所述有机碱包括但不限于吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺。其中，所述第一溶液中，半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽与有机碱的摩尔比为1：1～5，优选为1：1.5。其中，所述炔基功能化试剂为式III所示的化合物；其中，R3选自烷烃、环烷烃、芳基、芳基衍生物或杂环结构，优选为芳基或芳基衍生物，进一步优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、TIPS(三异丙基硅基)、萘。其中，所述第二溶液中，炔基功能化试剂的浓度为0.05～2.0mmol/mL，优选为0.15～1.0mmol/mL。其中，所述的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽与炔基功能化试剂的摩尔比为1:1～5。其中，所述第一溶剂和第二溶剂分别独立选自甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基丙烯基脲、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、磷酸缓冲液、四氢呋喃、二甲基亚砜或任意几种组合物，优选为二甲基亚砜。其中，所述第一溶液和第二溶液的泵入速率为1：1。其中，所述的微通道反应器包括进料泵(BaodingLeifuFluidTechnologyCo.Ltd,TYD01-01-CEtype)、混合模块(内径0.6mm)、微反应器和接收器；其中，进料泵泵入反应液经混合模块混合后流入微反应器反应，见图2。其中，所述混合模块为Y”型或“T”型混合器。其中，所述微反应器为孔道结构，孔道材质为全氟烷氧基烷烃(PFA)或聚四氟乙烯，微反应器的尺寸内径为0.5～1.0mm，长度5～20m，体积为1～15.7mL；其中，所述的内径优选0.6mm，体积优选1.4mL，流速为0.1～2.0mL/min。其中，所述反应的温度为室温。其中，所述反应的时间为30s～2.6h，优选为1min～60min，进一步优选为1min～30min，更进一步优选为1min～10min，最优选为4.7min。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：(1)本专利技术是一个全新的实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰的方法，只需在反应体系中加入有机碱就可以实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰。(2)本专利技术无需使用催化剂，且在室温条件下就可以实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化修饰，克服了现有技术中需要使用过渡金属催化剂的问题，降低了反应成本和能耗成本。(3)本专利技术涉及的体系中无固体不溶物，无微通道堵塞问题，操作简单，安全性高，克服了传统方法的缺点，反应时间缩短，反应转化率和产率提高，反应连续性高有利于连续不间断放大生产。(4)本专利技术除了可实现单个氨基酸衍生物的合成外，还可以实现多肽衍生物的合成。(5)本专利技术的原料转化率为88％～100％，产物收率高达83％～95％。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术做更进一步的具体说明，本专利技术的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。图1本专利技术反应流程示意图。图2微通道反应器装置图。图3为N-((叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酰基)-S-(苯乙炔基)-L-半胱氨酸甲酯氢谱图。图4为N-((叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酰基)-S-(苯乙炔基)-L-半胱氨酸甲酯碳谱图。图5为N-((叔丁氧羰基)-L-色氨酸)-S-(苯基乙炔基)-L-半胱氨酸甲酯氢谱图。图6为N-((叔丁氧羰基)-L-色氨酸)-S-(苯基乙炔基)-L-半胱氨酸甲酯碳谱图。图7为N-((叔丁氧羰基)-L-酪氨酰基)-S-(苯乙炔基)-L-半胱氨酸甲酯氢谱图。图8为N-((叔丁氧羰基)-L-酪氨酰基)-S-(苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将式I所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽溶于第一溶剂中，作为第一反应液；/n(2)将炔基功能化试剂溶于第二溶剂中，作为第二反应液；/n(3)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应器中反应，收集流出液，即得含有式II所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的炔基化功能化产物的反应液；/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式I所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽溶于第一溶剂中，作为第一反应液；
(2)将炔基功能化试剂溶于第二溶剂中，作为第二反应液；
(3)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应器中反应，收集流出液，即得含有式II所示的半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的炔基化功能化产物的反应液；



其中，
R1选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2选自乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲苯磺酰基、芴基甲氧基羰基或其它与半胱氨酸相连的氨基酸；
R3选自烷烃、环烷烃、芳基、芳基衍生物或杂环结构。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶液中，半胱氨酸或含半胱氨酸的多肽的浓度为0.05～1.0mmol/mL。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应液中还包括有机碱。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶液中，半胱氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，覃龙州，邱江凯，袁鑫，孙蕲，段秀，张欣鹏，刘杰，吴蒙雨，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32