阿朴菲类生物碱的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式III所示的阿朴菲类生物碱的制备方法，以式III

【技术实现步骤摘要】
阿朴菲类生物碱的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种阿朴菲类生物碱的制备方法。
技术背景
[0002]阿朴菲类生物碱属于异喹啉类生物碱，是天然生物碱的一个重要类型，在自然界中广泛分布并具有重要生物学活性。阿朴菲类生物碱具有联苯型的四环特殊结构，芳环取代基、N取代基以及6a碳的绝对构型变化形成了该类化合物丰富的结构库。化学结构的多样性特点必然导致其生物活性的广泛性，使得阿朴菲类生物碱具有很好的开发利用价值和较为广阔的药学应用前景。
[0003][0004]阿朴菲类生物碱或含阿朴菲类生物碱的提取物可应用于多种治疗领域，如抗氧化、抗癌、抗炎、抗疟等，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等。阿朴菲类生物碱大都来源于中药材，利用化学合成制备有活性的阿朴菲类生物碱，并在此母体上进一步通过结构修饰得到稳定性好、毒性低且生物活性更高的衍生物，对天然产物在创新药物研究方面具有重要意义。同时，大多已知的天然产物阿朴菲类生物碱A环主要以1,2
‑
亚甲二氧基或1,2
‑
二甲氧基取代为主；D环以9位和10位取代为主，甲氧基或酚羟基为主要取代官能团。
[0005]阿朴菲类生物碱主要有以下三种合成路线：a.先构建阿朴菲的ABD环，再环化构建C环；b.先构建ACD环，再环化构建B环；c.先构建ABC环，再环化构建D环。合成路线a主要涉及反应类型有：Wittig反应，Pictet
‑
Spengler反应，Heck反应，对于含有活泼氢的阿朴菲生物碱还涉及上保护、脱保护。
[0006]苄基四氢异喹啉是合成阿朴菲类生物碱的必要中间体，主要由两种合成方法。
[0007]方法一、采用Bischer
‑
Napieralski反应，由苯乙酸或酰氯衍生物和苯乙胺反应形成酰胺，然后在脱水剂如五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷等作用下，脱水关环得到二氢异喹啉，而后还原得到四氢异喹啉。即需通过三步反应得到苄基四氢异喹啉，总产率为40％～80％。
[0008][0009]方法二、采用Pictet
‑
Spengler反应，由苯乙醛衍生物和苯乙胺衍生物通过酸催化得到苄基四氢异喹啉。其中，苯乙醛衍生物一般由苯甲醛衍生物通过Wittig反应生成苯乙烯甲基醚，再经酸水解纯化后得到。即需通过两步反应得到苄基四氢异喹啉，总产率为40％～80％。
[0010]
技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供阿朴啡类生物碱的全合成路线，对整条合成路线中的Pictet
‑
Spengler反应进行改进，采用一锅煮方法直接在酸催化体系中使苯乙烯甲基醚衍生物和酰化后的苯乙胺衍生物反应得到苄基四氢异喹啉(产率至少达到80％)，从而合成式III所示的在母核A环和D环上具有不同取代基的阿朴菲类生物碱。
[0012][0013]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0014]一种如式III所示的阿朴菲类生物碱的制备方法，以式III
‑
0所示的苯甲醛类化合物为原料，依次进行Wittig反应、Pictet
‑
Spengler反应、Heck反应、钯碳氢解脱保护；合成路线如下：
[0015][0016]其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基(
‑
OCH2O
‑
)，R3、R4分别的独立选自H、烷氧基、亚甲二氧基；
[0017]或
[0018][0019]其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3、R4分别独立的选自H、OH、烷氧基，但R3、R4中至少一个为OH；R3’
、R4’
分别独立的选自H、OBn(苄氧基)、烷氧基，但R3’
、R4’
中至少一个为OBn，对OH形成保护，即除OH形成OBn外，R3’
与R3对应，R4’
与R4对应。
[0020]具体的，当R3、R4均不选自OH时，包括以下步骤：
[0021]步骤(i)、Wittig反应：以式III
‑
0所示的苯甲醛类化合物为原料，以二氯甲烷为反应溶剂，氮气保护，在磷盐和有机碱存在的情况下，冰浴反应，得到式III
‑
1所示的苯乙烯甲基醚类化合物；
[0022]步骤(ii)、以二氯甲烷为反应溶剂，在K2CO3存在的情况下，式所示的苯乙胺类化合物和氯甲酸苄酯反应，得到式III
‑
2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物；
[0023]步骤(iii)、Pictet
‑
Spengler反应：以乙腈为反应溶剂，氮气保护，在三氟乙酸存在的条件下，式III
‑
1所示的苯乙烯甲基醚类化合物与式III
‑
2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物通过Pictet
‑
Spengler反应得到式III
‑
3所示的苄基四氢异喹啉类化合物；
[0024]步骤(iv)、Heck反应：以DMA(N,N
‑
二甲基乙酰胺)为反应溶剂，在Pd(OAc)2、Xphos、Cs2CO3存在的情况下，氮气保护，式III
‑
3所示的苄基四氢异喹啉类化合物通过Heck反应得到式III
‑
4所示的6位氨基保护的阿朴菲类生物碱；
[0025]步骤(v)、钯碳氢解脱保护：以THF和甲醇的混合溶剂为反应溶剂，以10％Pd/C为催化剂，6位氨基保护的阿朴菲类生物碱在常温下脱去保护基得到式III所示的阿朴菲类生物碱。
[0026]步骤(i)中，所述的苯甲醛类化合物和磷盐的摩尔比为1:1.5～2；所述的苯甲醛类化合物和有机碱的摩尔比为1:1.5～2；所述的磷盐为MeOCH2PPh3Cl；所述的有机碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
[0027]步骤(ii)中，所述的苯乙胺类化合物和氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1；所述的苯乙胺类化合物和K2CO3的摩尔比为1:1～2；反应结束后，水洗萃取出二氯甲烷层，除去二氯甲烷；常温下，加入乙酸乙酯溶解，再加入乙酸乙酯50～100倍体积量的石油醚，重结晶析出氨基保护的苯乙胺类化合物。
[0028]步骤(iii)中，所述的苯乙烯甲基醚类化合物和氨基保护的苯乙胺类化合物的摩尔比1～1.5:1，考虑到苄基四氢异喹啉类化合物与原料氨基保护的苯乙胺类化合物极性接近，故投料时苯甲醛稍过量，优选控制苯乙烯甲基醚类化合物和氨基保护的苯乙胺类化合物的摩尔比1.1～1.5:1，以保证苯乙胺衍生物反应完全，使纯化更简单。Pictet
‑
Spengler反应的温度为常温，反应时间为0.5天～3天，以薄层板监测反应终点；反应结束后，抽滤，得到苄基四氢异喹啉类化合物。
[0029]具体的，为防止体系中三氟乙酸局部过浓，将三氟乙酸先加入溶剂中，充分混匀，再加入原料。三氟乙酸将苯乙烯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式III所示的阿朴菲类生物碱的制备方法，其特征在于：以式III
‑
0所示的苯甲醛类化合物为原料，依次进行Wittig反应、Pictet
‑
Spengler反应、Heck反应、钯碳氢解脱保护；合成路线如下：其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基(
‑
OCH2O
‑
)，R3、R4分别的独立选自H、烷氧基、亚甲二氧基；或其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3、R4分别独立的选自H、OH、烷氧基，但R3、R4中至少一个为OH。2.根据权利要求1所述的阿朴菲类生物碱的制备方法，其特征在于：当R3、R4均不选自OH时，包括以下步骤：步骤(i)、Wittig反应：以式III
‑
0所示的苯甲醛类化合物为原料，以二氯甲烷为反应溶剂，氮气保护，在磷盐和有机碱存在的情况下，反应得到式III
‑
1所示的苯乙烯甲基醚类化合物；
步骤(ii)、以二氯甲烷为反应溶剂，在K2CO3存在的情况下，式所示的苯乙胺类化合物和氯甲酸苄酯反应，得到式III
‑
2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物；步骤(iii)、Pictet
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Spengler反应：以乙腈为反应溶剂，氮气保护，在三氟乙酸存在的条件下，式III
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1所示的苯乙烯甲基醚类化合物与式III
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2所示的氨基保护的苯乙胺类化合物通过Pictet
‑
Spengler反应得到式III
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3所示的苄基四氢异喹啉类化合物；步骤(iv)、Heck反应：以DMA(N,N
‑
二甲基乙酰胺)为反应溶剂，在Pd(OAc)2、Xphos、Cs2CO3存在的情况下，氮气保护，式III
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3所示的苄基四氢异喹啉类化合物通过Heck反应得到式III
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4所示的6位氨基保护的阿朴菲类生物碱；步骤(v)、钯碳氢解脱保护：以THF和甲醇的混合溶剂为反应溶剂，以10％Pd/C为催化剂，6位氨基保护的阿朴菲类生物碱在常温下脱去保护基得到式III所示的阿朴菲类生物碱。3.根据权利要求2所述的阿朴菲类生物碱的制备方法，其特征在于：步骤(i)中，所述的苯甲醛类化合物和磷盐的摩尔比为1:1.5～2；所述的苯甲醛类化合物和有机碱的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙建博，陈莉，万怡莉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：