本发明专利技术涉及连续化反应制备氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物。包括了连续格氏反应和连续环合反应步骤。连续格氏反应，由原料卤代烃溶液与格氏试剂液混合后，在管道反应器中反应。管道反应器反应温度可以设置的温度区间为-50～30℃范围内，较优选地为-30℃～10℃。反应时间也可以进行设置，如30S～200S的范围，较优选地为80S左右。然后，是连续环合反应步骤，环合反应步骤之前，格氏反应液与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮混合，温度控制在-50～30℃范围内，较优选地为-30℃～0℃，反应时间为40S～400S，较优选地为200S～300S。连续环合反应温度控制在-50℃～80℃，较优选地为40℃左右，反应时间控制在120S～1000S，较优选地为300S左右。本发明专利技术是一个串联连续的过程，真正实现了原料进，产品出的连续化。产品出的连续化。
【技术实现步骤摘要】
连续化反应制备氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物
[0001]本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及连续化反应制备氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物。
技术介绍
[0002]抗寄生药物结构式中含有氮杂环丁烷异苯并呋喃结构，1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮用于合成氮杂环丁烷异苯并呋喃结构，合成反应可参考国际专利申请WO2018009751，WO2016115315，WO2014039489，WO2014036056，WO2012120399等。具体为4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯溶解在四氢呋喃溶液中，冷却到-20℃，在-15℃温度下，加入异丙基氯化镁和氯化锂的四氢呋喃溶液。反应混合物冷却到-20℃，加入1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，反应液经90分钟加热到室温，搅拌过夜，经后处理后合成得到氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物。
[0003]上述格氏反应如果在车间放大生产时，格氏试剂大量加入到反应釜体系中，反应较为剧烈，整个滴加、反应和猝灭过程均存在较大安全隐患。
[0004]随着连续化反应技术在现阶段取得的进一步发展，本申请的专利技术人在对连续化工艺技术有一定了解后，意外的发现上述反应可以采用连续化的工艺来实现。相比传统反应，连续化反应时间短，可根据反应的实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便快捷。
技术实现思路
[0005]本专利技术提供的是连续化反应技术制备氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物的工艺。这种连续化工艺相对于传统批次反应，除了安全、反应时间短外，本专利技术还取得了反应收率高和产物纯度高的专利技术效果。
[0006]本专利技术的连续化工艺包括了连续格氏反应和连续环合反应步骤。
[0007]首先，是连续格氏反应，由原料卤代烃溶液与格氏试剂液混合后，在管道反应器中反应。管道反应器反应温度可以设置的温度区间为-50～30℃范围内，较优选地为-30℃～10℃。反应时间也可以进行设置，如30S～200S的范围，较优选地为80S左右。
[0008]然后，是连续环合反应步骤，环合反应步骤之前，格氏反应液与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮混合，温度控制在-50～30℃范围内，较优选地为-30℃～0℃，反应时间为40S～400S，较优选地为200S～300S。连续环合反应温度控制在-50℃～80℃，较优选地为40℃左右，反应时间控制在120S～1000S，较优选地为300S左右。
[0009]上述反应的反应方程式为：
[0010][0011]上述连续格氏反应，生成的格氏反应液与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮混合后，进一步环合，分别在三个串联的微通道反应器中进行。
[0012]较佳的，本专利技术的整个连续化反应工艺中，设置了三个静态混合器，三个串联的微通道反应器和一个液液分离器。
[0013]第一个静态混合器用于原料卤代烃溶液与格氏液的混合，第二个静态混合器用于格氏反应后的格氏反应液与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的混合，第三个静态混合器用于反应液与淬灭溶液的混合。
[0014]本专利技术比较关键的提供了一个淬灭的过程。
[0015]本专利技术配置的溶液，所使用的溶剂为甲苯或THF的单一溶剂或混合溶剂。
[0016]本专利技术原料卤代烃溶液与格氏液及1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的摩尔当量比范围较佳地可以为1：1.0～1.4：1.0～1.5。
[0017]本专利技术是一个串联连续的过程，真正实现了原料进，产品出的连续化。不仅安全、反应时间短，而且，产物收率高、纯度高。常规间歇釜反应温度控制在-30℃的收率78.8％(间歇釜反应时由于反应放热明显，产生的热量难以很快的被带走，在保证温度的情况下所以需严格控制投料速度。在相同时间下，产能只有连续化反应器的1/2。反应时间长产生的杂质也多造成收率低。)常规间歇釜反应温度控制在0℃时由于大部分是掉碘的副产物，难以分离。
附图说明
[0018]图1为微通道反应简图。
具体实施方式
[0019]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的连续化反应制备氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本专利技术的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。
[0020]下述配置的溶液卤代烃溶液由卤代烃溶于甲苯配置，格氏试剂液由格氏试剂溶于THF配置，卤代烃溶液：格氏试剂液：格氏反应液摩尔当量比为1：1.01：1.05。
[0021]实施例1：
[0022]配制的卤代烃溶液经泵A跟格氏试剂液经泵B按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度-30℃，在管道反应器反应时间80秒，进行格氏试剂与碘代物进行碘
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镁交换反应。格氏反应液经过泵C在80秒之后泵入静态混合器跟管道反应器，进行新格氏试剂与酮反应，温度控制-30℃，反应时间300秒，之后进行第三步环合反应控制温度40℃反应时间
180秒。淬灭溶液经泵D泵入管道反应器，进行在线淬灭，之后经过在线液液分离器直接得到有机层，后处理得到成品收率达到88.2％。HPLC纯度90.56％。
[0023]在相同的反应条件如温度下，在反应釜中进行的反应，制备得到的氮杂环丁烷异苯并呋喃化合物的HPLC纯度为80.64％。
[0024]实施例2：
[0025]配制的卤代烃溶液经泵A跟格氏试剂液经泵B按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度-20℃，在管道反应器反应时间60秒，进行格氏试剂与碘代物进行碘
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镁交换反应。格氏反应液经过泵C在60秒之后泵入静态混合器跟管道反应器，进行新格氏试剂与酮反应，温度控制-20℃，反应时间260秒，之后进行第三步环合反应控制温度40℃反应时间180秒。淬灭溶液经泵D泵入管道反应器，进行在线淬灭，之后经过在线液液分离器直接得到有机层，后处理得到成品收率达到87.4％。HPLC纯度88.34％。
[0026]常规间歇釜反应温度控制在-20℃的收率65.3％。HPLC纯度为76.06％。
[0027]实施例3：
[0028]配制的卤代烃溶液经泵A跟格氏试剂液经泵B按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度-10℃，在管道反应器反应时间45秒，进行格氏试剂与碘代物进行碘
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镁交换反应。格氏反应液经过泵C在45秒之后泵入静态混合器跟管道反应器，进行新格氏试剂与酮反应，温度控制-10℃，反应时间240秒，之后进行第三步环合反应控制温度40℃反应时间180秒。淬灭溶液经泵D泵入管道反应器，进行在线淬灭，之后经过在线液液分离器直接得到有机层，后处理得到成品收率达到86.8％。
[0029]常规间歇釜反应温度控制在-10℃的收率40.3％。
[0030]实施例4：
[0031]配制的卤代烃溶液经泵A跟格氏试剂液经泵B按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度0℃，在管道反应器反应时间45秒，进行格氏试剂与碘代物进行碘
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种连续格氏反应工艺，其特征在于，包括原料卤代烃有机溶液与格氏试剂液反应混合后在微反应器中反应制备格氏反应液，反应方程式为：2.根据权利要求1所述的连续化反应工艺，其特征在于，包括权利要求1制备得到的格氏反应液进一步与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮混合后在微反应器中反应的过程。3.根据权利要求1所述的连续化反应工艺，其特征在于，包括权利要求1制备得到的格氏反应液与1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮混合后在微反应器中反应的过程，后进一步在微反应器中经环合反应的过程，反应方程式为：4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度的范围为-50℃～30℃。5.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗力军，朱国良，许伟泽，何前，陈仟，
申请(专利权)人：浙江瑞博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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