以伊立替康为载体的纳米药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以伊立替康为载体的纳米药物及其制备方法，减少伊立替康的代谢毒性，同时扩大伊立替康作为小分子载体的使用范围。该纳米药物主要由伊立替康，COX

【技术实现步骤摘要】
以伊立替康为载体的纳米药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及以伊立替康为载体的纳米药物及其制备方法和它在肿瘤治疗中的应用。

技术介绍

[0002]癌症是发病率和死亡率位于前三位的影响人类寿命的病症。在中国，临床治疗条件有限，死亡率还在逐渐逐年攀升。结直肠癌晚期会发生转移，因此IV期被称为转移性结直肠癌。被诊断为I或II期疾病的患者，其5年相对存活率分别为91 %和82 %，而IV期疾病的5年生存率下降到15 %。在临床上，伊立替康、5
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氟尿嘧啶和亚叶酸组成的一线晚期转移性结直肠癌的化疗方案，其有效生率低于40 %。伊立替康化疗过程中存在的不良事件为中性粒细胞减少症、腹泻、皮肤毒性作用、虚弱无力，很多毒性来自于其代谢物对身体器官的毒性，伊替立康作为前体药物进入人体后存，存在两条代谢途径：主要代谢途径是经羧酸酯酶（CES，包括CES1、CES2）转化，生成活性代谢产物 7
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乙基
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10
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羟基
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喜树碱（SN
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38），随后 SN
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38 经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）灭活，生成7
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乙基
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10
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羟基
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喜树碱葡萄糖苷酸（SN
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38G）排出体外；另一条代谢途径则是经细胞色素 P450（CYP）3A4 酶和CYP3A5 酶代谢成相应产物排出体外。这些副作用会降低患者的生活质量。尤其是治疗过程中出现的致死性腹泻从根本上限制其应用。
[0003]晚期转移性结直肠癌患者的淋巴结部位和肝转移灶上都有高于原位肿瘤的COX
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2高含量表达。大剂量的非甾体抗炎药可以抑制高表达的COX
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2的肿瘤细胞增殖。人们通过动物实验发现，长期使用非甾体抗炎药可以使家族性腺瘤行息肉病逐渐消失。目前，临床上已有阿司匹林，舒林酸，塞来昔布，依托度酸以及罗非昔布等用于结直肠癌的预防和治疗研究，基于临床报道，塞来昔布，依托度酸以及罗非昔布等COX
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2抑制剂对于结直肠癌的选择治疗作用要优于阿司匹林，舒林酸等非甾体抗炎药，可以减少肠胃出血，恶心以及眩晕等COX
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1被抑制产生的副作用。
[0004]目前，临床上关于抑制结直肠癌转移的治疗方案中，加入抑制转移最常用药物种类是以血管生成抑制剂为主的单抗或者小分子抑制剂，比如瑞格非尼与靶向药物VEGF受体药物贝伐单抗。而VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂瑞格非尼的批准，作为第一个治疗转移性结直肠癌的小分子靶向制剂，抑制 VEGFR活性，达到阻止肿瘤新生血管生成及抗肿瘤的目的，这是治疗转移性结直肠癌的一个进步。由于个体差异，某些临床试验中已经证明伊立替康联用瑞格非尼在患者无进展生存期以及中位生存期中与安慰组无明显差异的现象，这说明VEGFR抑制剂的治疗效果有限，VEGFR抑制剂的化疗方案还需要调整。目前，还有其他小分子抑制剂如索拉非尼以及呋喹替尼也都正在进行临床测试。
[0005]临床上的一线治疗转移性结直肠癌的传统方案中，大多需要配合化疗进行口服和静脉注射并行。对于口服化疗药物与口服非甾体抗炎炎药的载体设计，因为非甾体抗炎药的胃肠道刺激以及胃强酸性环境中，导致口服载体系统的涉及备受挑战。而VEGFR抑制剂中，虽然多数是口服制剂，也难让两种药物共定位对肿瘤组织进行杀伤和抑制。
[0006]传统的高分子载体存在制备复杂、成本较高、单体的降解毒性，载药量低，起效慢的问题。因此，有必要设计以小分子为载体的纳米药物，同时扩大小分子载体的使用范围，减少制备的成本，降低制备过程中对药物的化学修饰，提高药物的载药量，克服使用剂量大导致的代谢毒性的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术公开了以伊立替康为载体的纳米药物，减少伊立替康的代谢毒性，同时扩大伊立替康作为载体的使用范围。COX
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2与VEGFR作为转移性结直肠癌中的两个特殊的转移靶点，它们的代表药物可以与伊立替康通过π
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π堆积作用、静电作用和氢键等作用，辅以合适的分散剂以及控制合适的药物比例即可制备粒径在80
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150 nm的纳米制剂。基于π
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π堆积等物理作用力，使得COX
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2抑制剂和VEGFR抑制剂以原型药物发挥药效。
[0008]第一方面，提供一种以伊立替康为载体的纳米药物，为由伊立替康、疏水药物和分散介质组成的组合药物纳米粒，所述疏水药物为COX
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2抑制剂、VEGFR小分子抑制剂中的一种或几种；其中，伊立替康和疏水药物作为主药，分散介质作为稳定剂，且分散介质的质量浓度低于主药质量浓度。
[0009]疏水药物与分散介质的质量比为2:1
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20:1，伊立替康与疏水药物的质量比为1:1.5
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10:1。
[0010]优选的，所述疏水药物包括但不限于：塞来昔布、罗非昔布、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮、托芬那酸、卡洛芬、普拉洛芬、索拉非尼、瑞格非尼、呋喹替尼、仑伐替尼、卡博替尼的一种或几种。
[0011]优选的，分散介质为PEG
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2000、F68、D
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山梨醇、PVP K
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30中的一种或几种。
[0012]第二方面，提供所述的以伊立替康为载体的纳米药物的制备方法，包括：A：将伊立替康或其盐与疏水药物共溶解于有机溶剂中，得混合溶液；B：将混合溶液滴入含有分散介质的水溶液中，同时以250
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1000 r/min的速度进行搅拌反应完成后，静置、离心、取上清液即得。
[0013]步骤A中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、DMSO、DMF中的一种或几种；步骤B中，混合溶液滴加的速度为按2 s/滴或5 s/滴或10 s/滴；搅拌反应的时间为2
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10 min。
[0014]所述水溶液包括但不限于蒸馏水、葡萄糖、生理盐水。
[0015]在一些实施例中，所述纳米药物的制备方法，包括：A：将盐酸伊立替康与疏水药物共溶解于0.02
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1 ml有机溶剂中，得混合溶液；B：将混合溶液按2 s/滴或5 s/滴或10 s/滴滴入含有分散介质的水溶液中，同时以250
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1000 r/min的速度进行搅拌，搅拌时间为2
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10 min；C：将步骤B制得的纳米粒在常温下，超声或不超声条件下放置2
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10 min；D：将纳米粒在2000
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6000 r/min的速度下离心3
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20 min；E：去除不溶性固体，得上清液为目标制剂。
[0016]上述制得的纳米药物的储存条件，包括但不限于4℃或冰冻存储。
[0017]第三方面，提供本专利技术的以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以伊立替康为载体的纳米药物，其特征在于，为由伊立替康、疏水药物和分散介质组成的组合药物纳米粒，所述疏水药物为COX
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2抑制剂、VEGFR小分子抑制剂中的一种或几种；其中，伊立替康和疏水药物作为主药，分散介质作为稳定剂，且分散介质的质量浓度低于主药质量浓度。2.根据权利要求1所述的以伊立替康为载体的纳米药物，其比例在于，疏水药物与分散介质的质量比为2:1
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20:1，伊立替康与疏水药物的质量比为1:1.5
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10:1。3.根据权利要求1所述的以伊立替康为载体的纳米药物，其特征在于，所述疏水药物为塞来昔布、罗非昔布、依托度酸、双氯芬酸、萘丁美酮、托芬那酸、卡洛芬、普拉洛芬、索拉非尼、瑞格非尼、呋喹替尼、仑伐替尼、卡博替尼的一种或几种。4.根据权利要求1所述的以伊立替康为分子载体的纳米制剂，其特征在于，所述分散介质为PEG
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2000、F68、D
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山梨醇、PVPK
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30中的一种或几种。5.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：姜虎林，邢磊，宋琪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：