H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞和肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。本发明专利技术的研究证明H基因或其表达产物是肝癌干细胞的标志物，H表达阳性的肝癌细胞具有侵袭能力强、自我更新能力强、耐药性强的干细胞特性。H基因敲降、使用抑制H基因表达的小分子抑制剂以及抑制H基因功能的功能性抗体可抑制H表达阳性的肝癌细胞的侵袭能力、自我更新能力以及耐药能力。根据以上研究成果，本发明专利技术提供了H表达阳性的肝癌干细胞的广泛应用。明提供了H表达阳性的肝癌干细胞的广泛应用。明提供了H表达阳性的肝癌干细胞的广泛应用。

【技术实现步骤摘要】
H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医学领域，涉及H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞 或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。

技术介绍

[0002]原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性程度极高、预后极差 的恶性肿瘤。目前肝癌在国内肿瘤发病率排名第三，肝癌防控形势十分严峻。肝 癌在诊断、治疗的预后等各方面的进展十分有限，其主要原因是对这些肿瘤发生 发展的确切分子机制所知有限，难以设计针对性的方案。
[0003]肝癌临床疗效不佳，常表现出肝癌细胞的多药耐药性。近10年多仅有两种 获FDA批准治疗晚期肝癌的疗法，即为索拉菲尼和regorafenib(瑞戈非尼)药物。 这两种均为多激酶抑制剂，主要是抑制肿瘤发生发展中VEGFR1
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3、KIT、RET、 PDGFR及FGFR等多种重要激酶的活性，但这些药物对于晚期肝癌的改善并不 十分明显，缓解率不超过11％。另外，肝癌常常对标准化疗和放疗方案均不敏感。 多柔比星常规用作为晚期HCC单一治疗药物，表现出无效的应答率，约15
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20％。 肝癌对一般化疗药物如5FU或顺铂的应答率表现更低。肝癌复发或转移在患者 中相当普遍。
[0004]肝癌耐药或复发的重要因素之一是其肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞不断增 殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉；同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性， 使肿瘤在机体内蔓延；还有，并具有对化疗药物及靶向药物治疗均不敏感性，易 逃避凋亡而生存着。另外，近年来，人们的研究热点慢慢从肝癌细胞转移到肝癌 干细胞，但已取的研究成果仍远远不够用来解释肝癌干细胞的生活特性，对肝癌 干细胞的认识仍然不足。大部分研究主要针对特定信号通路在肝癌干细胞的耐药 性、增殖性、侵袭性和转移性能力的作用。在过去十年的研究，影响肝癌的耐药 性的细胞信号通路有STAT3(Signal transducer and activator oftranscription 3)信号 通路、NOTCH信号通路、Hedgehog信号通路、TGF
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β信号通路(Transforminggrowth factor
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beta)等，这些信号通路与肝癌细胞的自我更新，分化和存活有着密 切关系。从而，阻断肝癌细胞的多药耐药性，寻找出逆转肝癌细胞化疗耐药性的 对策，将有助于为肝癌靶向治疗药物研发提供思路和解决方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的研究证明H基因或其表达产物是肝癌干细胞的标志物，H表达阳 性的肝癌细胞具有侵袭能力强、自我更新能力强、耐药性强的干细胞特性。H基 因敲降、使用抑制H基因表达的小分子抑制剂以及抑制H基因功能的功能性抗 体可抑制H表达阳性的肝癌细胞的侵袭能力、自我更新能力以及耐药能力。根 据以上研究成果，本专利技术提供了H表达阳性的肿瘤干细胞的广泛应用。
[0006]本专利技术提供了H基因或其表达产物的应用，所述应用包括以下任一项：
[0007]1)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；
[0008]2)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；
[0009]3)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用；
[0010]4)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；
[0011]5)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；
[0012]6)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。
[0013]进一步，肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力包括对化疗药物的耐药能力。
[0014]化疗药物包括但不限于阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、5
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氟尿嘧啶、甲氨蝶啶、 多西他赛、伊立替康。在本专利技术的具体实施方案中，化疗药物是顺铂。
[0015]进一步，所述药物包括抑制H基因或其表达产物的试剂。
[0016]更进一步，所述试剂包括抑制H基因或其表达产物的表达或活性的试剂。
[0017]更进一步，抑制H基因或其表达产物的表达的试剂包括dsRNA、小分子抑 制剂、多肽抑制剂、反义RNA、反义寡核苷酸、抗体、抗体片段、结合蛋白、 DNA的载体显性负和干扰素、核酶、适体。
[0018]更进一步，抑制H基因或其表达产物的活性的试剂包括特异性结合H蛋白 的抗体。
[0019]本专利技术的抑制H基因或其表达产物的试剂可以通过本领域任何已知的方式 配制成药物来使用。这种药物包含活性成分，加上一种或多种药物可接受的载体、 稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂，这依赖于给药方式及所设计的剂量形式。 本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、 玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、 水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保 湿剐、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中， 这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性 或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种药物组合物中可以使用的制 剂可是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，本 专利技术的抑制H基因或其表达产物的试剂可以单独给药，或以各种组合给药，以 及与其它治疗药剂一起结合形式给药。如此配制的药物根据需要可选择本领域技 术人员已知的任何适当的方式把抑制H基因或其表达产物的试剂进行给药。使 用药物组合物时，是将安全有效量的本专利技术的抑制剂施用于人，其中口服安全有 效量通常至少约100微克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人 健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0020]本专利技术的药物可根据需要制备成各种剂型。包括但不限于，经皮、粘膜、鼻、 口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂 或栓剂。
[0021]本专利技术的药物的施用途径不受限制，包括但不限于静脉内，腹膜内，眼内， 动脉内，肺内，口服，小泡内，肌肉内，气管内，皮下的，通过皮肤，通过胸膜， 局部的，吸入，通过粘膜，皮肤，肠胃，关节内，心室内，直肠，阴道，颅骨内， 尿道内，肝内，瘤内。在某些情况下，可以系统地给药。在某些情况下是局部地 给药。
[0022]本专利技术的药物的剂量不受限制，只要获得期望的效果即可，可以依据症状、 性别、年龄等来恰当的确定。
[0023]本专利技术还提供了一种利用H基因表达阳性的肝癌干细胞的方法，所述方法 包括以下任一项：
[0024]1)筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物；
[0025]2)筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新的药物；
[0026]3)筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药的药物。
[0027]具体的方法包括步骤：
[0028](a)在测试组中，向肝癌细胞或肝癌干细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.H基因或其表达产物的应用，其特征在于，所述应用包括以下任一项：1)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；2)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；3)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用；4)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；5)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；6)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力包括对化疗药物的耐药能力。3.根据权利要2所述的应用，其特征在于，化疗药物是顺铂。4.根据权利要1所述的应用，其特征在于，所述药物包括抑制H基因或其表达产物的试剂。5.根据权利要4所述的应用，其特征在于，所述试剂包括抑制H基...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒雄，冉宇靓，刘辉琦，
申请(专利权)人：北京市创伤骨科研究所，
类型：发明
国别省市：