通过抑制TL1A的功能和相关信号传导途径来减轻并逆转纤维化和炎症制造技术

本发明专利技术涉及治疗纤维化和炎性肠病的方法。在一个实施方案中，本发明专利技术通过向个体施用治疗有效剂量的TL1A抑制剂和/或DR3抑制剂治疗肠炎症。在另一实施方案中，本发明专利技术提供一种通过抑制TL1A‑DR3信号传导功能逆转个体的组织纤维化的方法。

【技术实现步骤摘要】
通过抑制TL1A的功能和相关信号传导途径来减轻并逆转纤维化和炎症本申请是申请日为2014年03月27日、申请号为201480030128.0、专利技术名称为“通过抑制TL1A的功能和相关信号传导途径来减轻并逆转纤维化和炎症”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2014年03月27日、申请号为PCT/US2014/032054)的分案申请。专利
本专利技术提供用于治疗和诊断与TL1A功能及纤维化相关的病症的方法和组合物。
技术介绍
本文所有出版物以引用的方式并入，其程度如同每个单独出版物或专利申请被具体地且单独地指出是以引用的方式并入那样。下列描述包括可用于理解本专利技术的信息。不是承认本文提供的任何信息为现有技术或与目前要求保护的专利技术相关，或者任何明确或含蓄引用的出版物为现有技术。克罗恩氏病(CD)是具有诸如补丁型透壁性炎症和纤维狭窄的病理学特征的慢性炎性病症。尽管采用有效的抗炎治疗，仍有高达20％的CD患者会发展为需要手术干预的组织并发症。调节纤维化的途径可能不同于介导炎症的那些途径。TL1A，TNF超家族的成员，与死亡结构域受体3(DR3)结合并调节适应性免疫应答。TL1A可能与CD、肠道纤维狭窄和较大手术需要有关。需要新型且有效的用于治疗与TL1A/DR3信号传导途径(signalingpathway)相关的疾病、CD以及相关并发症的疗法，包括用于逆转已形成的纤维化的疗法。专利技术概述本文各种实施方案包括治疗受试者的纤维化(fibrosis)的方法，其包括提供包含一种或多种TL1A功能抑制剂的组合物，并向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在其它实施方案中，所述组合物包含一种或多种TL1A阻断抗体。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种Dr3阻断抗体。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种通过直接与TL1A结合而抑制TL1A功能的化合物。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种Ifnγ(Ifngamma,干扰素γ)、IL17(白细胞介素17)、Ctgf(结缔组织生长因子)和IL31Ra(白细胞介素31受体a)的抑制剂。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种Tgfβ(Tgfbeta1,转化生长因子)和Igf1(胰岛素样生长因子)的抑制剂。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种IL31信号传导(signaling)的抑制剂。在另一实施方案中，施用治疗有效剂量的所述组合物使得纤维化逆转到发炎前水平。在另一实施方案中，所述纤维化为结肠纤维化。在另一实施方案中，施用治疗有效剂量的所述组合物进一步导致对受试者的肠炎症的抑制。其它实施方案包括治疗受试者的疾病的方法，其包括提供包含IL31Ra信号传导的抑制剂的组合物，并向所述受试者施用有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，所述疾病为TL1A相关疾病。在另一实施方案中，所述疾病为炎性肠病(IBD)。在另一实施方案中，所述疾病与在小肠形成的狭窄和/或肠炎症相关。在另一实施方案中，所述疾病为小肠和大肠纤维狭窄(fibrostenosis)。在另一实施方案中，所述疾病为纤维化。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种TL1A抗体。在另一实施方案中，所述组合物包含一种或多种IL31RA、IFNγ、IL17、Ctgf、TgfB1和/或Igf1信号传导的抑制剂。其它实施方案包括诊断受试者对TL1A相关疾病的易感性的方法，其包括从所述受试者获得样本，分析所述样本以确定是否存在相对于正常个体来说是高水平的IL31Ra表达，和根据相对于正常个体来说是高水平的IL31表达的存在来诊断对所述TL1A相关疾病的易感性。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为炎性肠病(IBD)。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病与在小肠形成的狭窄和/或肠炎症相关。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为小肠和大肠纤维狭窄。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为纤维化。在另一实施方案中，所述方法进一步包括确定相对于正常个体的IL31RA、IFNγ、IL17、Ctgf、TgfB1和/或Igf1的高水平表达的存在。各种实施方案包括诊断受试者的TL1A相关疾病的方法，其包括从所述受试者获得样本，分析所述样本以确定是否存在与所述TL1A相关疾病有关的一种或多种危险变体和/或标志物，和根据与所述TL1A相关疾病有关的一种或多种危险变体和/或标志物的存在来诊断所述TL1A相关疾病。在另一实施方案中，所述一种或多种危险变体和/或标志物包括高表达的IL31RA。其它实施方案包括一种或多种危险变体和/或标志物，所述危险变体和/或标志物包括高表达的IFNγ、IL17、Ctgf、TgfB1和/或Igf1。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为炎性肠病(IBD)。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病与在小肠形成的狭窄和/或肠炎症相关。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为小肠和大肠纤维狭窄。在另一实施方案中，所述TL1A相关疾病为纤维化。在另一实施方案中，所述方法进一步包括通过施用一种或多种TL1A抑制剂治疗所述TL1A相关疾病。在另一实施方案中，所述方法进一步包括通过施用TL1A抑制剂治疗所述TL1A相关疾病。在另一实施方案中，所述受试者为人。在另一实施方案中，所述方法进一步包括通过施用Dr3抑制剂治疗所述TL1A相关疾病。其它实施方案包括治疗受试者的纤维化的方法，其包括提供包含TL1A抑制剂和DR3抑制剂的组合物，和向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，所述TL1A抑制剂为TL1A抗体。其它实施方案包括逆转受试者的纤维化的方法，其包括提供包含TL1A抑制剂和DR3抑制剂的组合物，并向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，所述组合物进一步包含IFNγ、IL17、Ctgf和/或IL31RA信号传导功能的抑制剂。各种实施方案包括治疗炎症的方法，其包括提供包含TL1A抑制剂和/或DR3抑制剂的组合物，并向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，所述组合物进一步包含IFNγ、IL17、Ctgf和/或IL31RA信号传导功能的抑制剂。其它实施方案包括治疗受试者的疾病的方法，其包括抑制Ifnγ和Il-17表达，下调Tgfβ信号传导，和/或减少成纤维细胞/肌成纤维细胞，并治疗所述受试者。在另一实施方案中，所述疾病为炎性肠病。在另一实施方案中，所述疾病为纤维化。在另一实施方案中，所述疾病为肠炎症。在另一实施方案中，所述疾病为与炎性肠病相关的并发症。其它实施方案包括包含一种或多种TL1A、DR3和IL31RA信号传导功能的抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。在另一实施方案中，所述一种或多种TL1A抑制剂为TL1A抗体。在另一实施方案中，所述一种或多种DR3抑制剂为DR3抗体。本文的各种实施方案包括治疗与IBD相关的并发症的方法，其包括提供包含TL1A、DR3和IL31RA信号传导功能的抑制剂的组合物，并向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。在另一实施方案中，将所述组合物静脉内施用至所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的纤维化的方法，其包括：/n提供包含一种或多种TL1A-DR3信号传导功能的抑制剂的组合物；和/n向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。/n

【技术特征摘要】
20130327 US 61/805,806;20130830 US 61/872,0201.一种治疗受试者的纤维化的方法，其包括：
提供包含一种或多种TL1A-DR3信号传导功能的抑制剂的组合物；和
向所述受试者施用治疗有效剂量的所述组合物。


2.一种治疗受试者的疾病的方法，其包括：
提供包含IL31Ra信号传导的抑制剂的组合物；和
向所述受试者施用有效剂量的所述组合物。


3.一种诊断受试者对TL1A相关疾病的易感性的方法，其包括：
从所述受试者获得样本；
分析所述样本以确定相对于正常个体的高水平的IL31Ra表达的存在或不存在；和
根据所述相对于正常个体的高水平的IL31RA表达的存在来诊断对所述TL1A相关疾病的易感性。


4.一种诊断受试者的TL1A相关疾病的方法，其包括：
从所述受试者获得样本；
分析所述样本以确定一种或多种与所述TL1A相关疾病相关的危险变体和/或标志物的存在或不存在；和
根据与所述TL1A相关疾病相关的一种或多种危险变体和/或标志...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·Q·施，S·R·塔尔干，李大林，J·比尔斯伯勒，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：美国;US