使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片、测量系统和测量方法技术方案

本公开涉及一种使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片、测量系统和测量方法。更具体地，本公开涉及一种基于椭圆偏振测量法的高灵敏度生物传感器技术或使用其的测量方法，该技术通过具有高消光系数的标记物和介电基板来放大椭圆偏振信号。本公开中使用的标记物和基板针对超低浓度的生物材料(例如抗体或DNA)测量布鲁斯特角位移和椭圆偏振测量角。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片、测量系统和测量方法
本公开涉及一种使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片、测量系统和测量方法。更具体地，本公开涉及一种通过具有高消光系数的标记物和介电基板来放大椭圆偏振信号的技术和使用其的测量方法。本公开中使用的标记物和基板针对超低浓度的生物材料(例如抗体或DNA)测量布鲁斯特角位移和椭圆偏振测量角。
技术介绍
椭圆偏振测量法测量从基板表面反射的反射光的偏振状态，并分析测量值以发现基板的厚度或光学性质。在半导体工业的纳米薄膜制造工艺中，这种测量技术用于评估纳米级薄膜的各种厚度和性质。此外，生物工业持续努力将这种技术应用于生物材料(如蛋白质、DNA、病毒和新药)的界面分析中。通常，椭圆偏振仪可以测量nm程度的薄膜厚度，但是由于测量灵敏度不足以达到低分子或超低浓度生物材料分析所要求的程度(即0.1nm以下)，因此测量值的可靠性不佳。为了改善这一点，使用了一种采用单波长光源测量对基板厚度变化敏感的布鲁斯特角处的椭圆偏振信号的方法。在布鲁斯特角，折射率不会随基板厚度的变化而变化，从而能够利用生物材料来灵敏地测量椭圆偏振信号，而不受周围环境(例如温度)的影响。此外，可以使用大尺寸的标记物来放大生物反应的椭圆偏振信号，从而通过增加生物传感器芯片表面的厚度变化来改进灵敏度测量。表面等离子体激元共振(以下称为“SPR”)是一种当金属表面上存在的电子被光波激发时吸收光能、然后沿表面的纵向方向(法向)发生集体振荡的现象。利用该现象的SPR传感器能够进行实时监视，并通过使用标记物进行信号放大而用于疾病诊断或新药探索。通常，通过在玻璃基板上沉积数十纳米的金薄膜来制造SPR传感器芯片，并且当生物材料结合到该金薄膜的表面上时，改变共振角和折射率来获得结合动态特征或定量分析。但是，由于缓冲溶液的折射率变化直接影响共振角的偏移，因此难以测量低分子或超低浓度生物材料。为了纠正这一点，需要昂贵的额外设备和高度分析算法。局部表面等离子体激元共振(LSPR)现象可用于使用标记物的SPR信号放大方法中。这是一种将标记物(例如金纳米颗粒)和光结合以增加测量信号的技术。然而，用于生物反应的信号在距纳米标记物表面超出一定距离范围(200nm以内)时会随距离而减小，因此导致生物材料测量中的局限性。此外，即使将金属颗粒用作标记物，金属颗粒尺寸增加后的效果也是放大信号的主要因素。如上所述，对传感器表面的质量变化敏感的生物传感器(例如，SPR传感器、椭圆偏振仪)主要使用标记物的尺寸作为信号放大方法。但是，由于空间位阻现象(其中生物材料的结合反应性被标记物的尺寸抑制)，在测量和信号放大方面存在局限。使用现有酶标记物(例如辣根过氧化物酶HRP)的信号放大的方法可以增加与底物溶液(底物)发生酶反应时生物材料的测量信号。但是，需要额外注入底物溶液(底物)以引起酶反应，并且该反应的半衰期可能因酶的储存条件(例如温度、储存时间)而缩短，从而降低了生物传感器的再现性。荧光标记物比酶更稳定，允许将大量荧光材料与检测材料(例如检测抗体)结合在一起，从而增加测量信号。然而，当荧光材料之间的距离接近时，会发生由光产生的荧光能量的猝灭效应，从而导致荧光信号减小。当使用纳米颗粒作为标记物时，在质量传感器(例如表面等离子体激元共振(SPR)和石英晶体微量天平(QCM))中可以利用标记物的尺寸来放大测量信号。然而，随着纳米颗粒的尺寸增加，在生物结合反应过程中引起空间位阻现象，因此反应效率可能降低。此外，在特定纳米颗粒(例如金纳米颗粒)的表面上发生的局部表面等离子体激元共振(LSPR)现象中，纳米颗粒与光结合来增加测量信号，但是超出预定距离范围的生物反应会降低取决于距离的测量信号，因此这可能会限制生物材料的高灵敏度测量。为了克服上述信号放大方法的局限性，在本公开中，通过使用高消光系数标记物和生物材料与介电基板的传感器芯片结合来诱导高反射率变化，由此放大椭圆偏振信号。
技术实现思路
解决的问题因此，本公开旨在解决上述现有问题。根据本公开的一个实施方式，作为放大生物材料的椭圆偏振生物传感器的测量信号的技术，提供了一种利用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，以解决使用现有标记(例如酶、荧光、纳米颗粒)的信号产生方法的技术限制。根据本公开的一个实施方式，提供了一种使用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，其中通过使用高消光系数标记物和介电基板针对基板表面上的生物反应测量椭圆偏振信号，可以最大化测量灵敏度；在介电基板上的生物薄膜厚度发生变化的情况下，椭圆偏振信号的变化会非常轻微地出现，而在将高消光系数标记物附着至生物材料上的情况下，布鲁斯特角位移因高反射率变化而明显出现；测量由附着有高消光系数标记物的生物材料在介电基板中的结合引起的布鲁斯特角位移或椭圆偏振测量角，以获得超灵敏的生物材料结合特性。根据本公开的实施方式，提供了一种使用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，其中，与利用标记物尺寸的常规椭圆偏振测量法相比，生物材料分析更大地放大了椭圆偏振信号，从而灵敏地检测生物结合反应之间的特异性反应(例如抗原-抗体)；并测量由标记物引起的高折射率，从而使取决于标记物尺寸的空间位阻现象最小化，由此使反应效率最大化。根据本公开的实施方式，提供了一种使用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，其中消光系数的折射率变化所致的布鲁斯特角位移比标记物的质量变化所导致的更大，因此比常规的SPR测量高数十倍有效地进行放大。根据本公开的实施方式，提供一种使用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，其中，通过使用传感器基板和标记物的矿物性(minerality)来进行测量生物材料的生物传感器的信号放大，由此诱导高灵敏度和高精度的分析；特别而言，与介电基板结合的高消光系数标记物的量的微小差异(<0.1nm)会改变信号，从而在寻找生物材料新药或以非常痕量存在的超低分子材料时最大化了信号放大效果。根据本公开的实施方式，提供了一种使用高消光系数标记物和介电基板的椭圆偏振生物传感器技术，其中在医学、环境、食品等各个领域中检测分析物的生物传感器放大了测量信号，从而提高分析性能，例如灵敏度、准确度、精度等；椭圆偏振生物传感器的测量信号增加了约50-100倍，以灵敏地检测体内以超低浓度存在的生物标志物，从而诊断早期疾病或监测术后预后；精确地监控新的超低分子药物的生化反应，从而将寻找新药所消耗的昂贵样本的数量最小化；本公开的测量目的是通过使用介电基板和高消光系数标记物的椭圆偏振技术，针对各种分析物(例如通过环境和食物引起感染的细菌和病毒，有毒化学物质，以及蛋白和细胞，和例如基因等生物材料)放大生物传感器的测量信号。同时，本公开中要实现的技术方案不限于上述技术方案，并且从以下说明中本公开所属领域的技术人员将清楚地理解未提及的其他技术方案。技术方案根据本公开的第一方面，提供了一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，/n该生物传感器芯片包括：/n介电基板，入射光以特定的入射角落在所述介电基板上然后被反射；/n固定在所述基板上的分析物部分；和/n标记物，所述标记物与所述分析物部分结合并放大椭圆偏振信号。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180820 KR 10-2018-00967671.一种使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，
该生物传感器芯片包括：
介电基板，入射光以特定的入射角落在所述介电基板上然后被反射；
固定在所述基板上的分析物部分；和
标记物，所述标记物与所述分析物部分结合并放大椭圆偏振信号。


2.如权利要求1所述的使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，
在特定波长区域的光中，所述标记物的消光系数为特定值以上。


3.如权利要求2所述的使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，
所述特定值(k)是1,000。


4.如权利要求3所述的使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，
在所述分析物部分中，
所述介电基板的表面被官能化为自组装薄膜，并且固定有捕获抗体，并且
包括待附着于标记物的检测抗体，和在所述检测抗体和所述捕获抗体之间结合的作为分析目标物的生物结合材料。


5.如权利要求4所述的使用高消光系数标记物和介电基板的高灵敏度生物传感器芯片，其中，
所述生物结合材料包括蛋白质、DNA、RNA、细胞、肽或细菌。


6.一种使用高消光系数标记物和介电基板的测量系统，其中，
所述测量系统包括：
产生偏振光的偏振产生部分；
权利要求1至5中任一项所述的生物传感器芯片，在偏振产生部分中产生的偏振光以特定的入射角落在所述生物传感器芯片上；和
偏振检测部分，其测量从所述生物传感器...

【专利技术属性】
技术研发人员：金烔亨，赵贤模，赵龙在，诸葛园，
申请(专利权)人：韩国标准科学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR