1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用技术

一种具有式(I)结构的1,2,3,4‑四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术系列化合物可广泛应用于制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物，有望开发成新一代RORγt激动剂药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
维果酸相关孤儿受体(ROR)家族包含RORα、-β和-γ三个成员。RORα在小脑发育中不可或缺，RORβ则主要表达在脑部和视网膜中，两者在视网膜的正常发育中发挥重要功能。RORγ根据转录剪切位置不同分为RORγ1与RORγ2(RORγt)两个亚型，前者主要表达在肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt主要表达在免疫器官中。缺失RORγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，T细胞发育成熟过程也受到影响，各类T细胞数量均比正常小鼠有所降低。在人体免疫系统中，T辅助细胞扮演着不可或缺的重要角色。CD4阳性的T辅助细胞在微环境中不同细胞因子的诱导作用下，能够分化为Th1，Th2，Th17，Treg等一系列调节性辅助细胞。Th1与Th2在抗原识别、呈递以及激活T效应细胞等过程中发挥重要作用。Treg则是一类促进免疫抑制的调节细胞。Th17是近年来发现的一类新型T辅助细胞，以分泌白介素17(IL-17)细胞因子为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190123 CN 2019100644177式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：



其中，
L选自键、-C(R
7)＝C(R
8)-、-(CR
9R
10)
m1-、-(CR
11R
12)
m2-O-、-O-(CR
13R
14)
m3-、-N(R
15)-C(O)-、-C(O)-N(R
16)-、-(CR
17R
18)
m4-N(R
19)-、-N(R
20)-(CR
21R
22)
m5-、-(CR
23R
24)
m6-S(O)
r-或-S(O)
r-(CR
25R
26)
m7-；

环A选自如下结构：

环B选自如下结构：
其中Y为-O-或-N(R
27)-；

R
1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

R
2、R
3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30，或者，R
2与R
3和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-10元环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

R
4选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、苄基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、异丙磺酰基、氨基磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基，所述C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、苄基、二氮唑、三氮唑任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、二甲氨基或乙酰氨基的取代基所取代，

或者，R
4与R
3和其直接相连的碳原子一起形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-C(S)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-C(S)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

每个R
5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、SF
5、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

每个R
6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

R
7、R
8各自独立地选自氢、氘、氟、C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基或氟取代C
1-4烷基；

R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
17、R
18、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25、R
26各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30，或者，R
9与R
10、R
11与R
12、R
13与R
14、R
17与R
18、R
21与R
22、R
23与R
24、R
25与R
26各自独立地和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基、3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

R
15、R
16、R
19、R
20、R
27各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-C(O)OR
29或-C
0-8-C(O)R
30，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C
0-8-S(O)
rR
28、-C
0-8-O-R
29、-C
0-8-C(O)OR
29、-C
0-8-C(O)R
30、-C
0-8-O-C(O)R
30、-C
0-8-NR
31R
32、-C
0-8-C(O)NR
31R
32或-C
0-8-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；

每个R
28各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
31R
32，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
31R
32的取代基所取代；

每个R
29各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
31R
32的取代基所取代；

每个R
30各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
31R
32，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR
31R
32的取代基所取代；

每个R
31、R
32各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C
1-8烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

或者，R
31、R
32和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-10环烷基、C
3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C
5-10芳基、C
5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C
1-10烷酰基的取代基所取代；

m为0～5的整数；n为0～3的整数；p为0～5的整数；
m1、m3、m5、m7各自独立地为1或2；
m2、m4、m6各自独立地为0、1或2；
每个r各自独立地为0、1或2。


根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
每个R
6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4-S(O)
rR
28、-C
0-4-O-R
29、-C
0-4-C(O)OR
29、-C
0-4-C(O)R
30、-C
0-4-O-C(O)R
30、-C
0-4-NR
31R
32、-C
0-4-C(O)NR
31R
32或-C
0-4-N(R
31)-C(O)R
30，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C
0-4-S(O)
rR
28、-C
0-4-O-R
29、-C
0-4-C(O)OR
29、-C
0-4-C(O)R
30、-C
0-4-O-C(O)R
30、-C
0-4-NR
31R
32、-C
0-4-C(O)NR
31R
32或-C
0-4-N(R
31)-C(O)R
30的取代基所取代；R
28、R
29、R
30、R
31、R
32如权利要求1所述；

优选的，每个R
6选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基、甲氧酰基、羧基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、氨基酰基或乙酰氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、环...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵保卫，寻国良，赵远，冯桃，喻红平，陈椎，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海和誉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31