一种奥司他韦的新合成方法技术

本发明专利技术提供了一种奥司他韦的新合成方法，该方法以化合物(E)

【技术实现步骤摘要】
一种奥司他韦的新合成方法


[0001]本专利技术涉及一种奥司他韦的新合成方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，1996首次合成，罗氏公司开发后于1999年在瑞士上市，2002年在中国市场推出，在2003年抗击非典型肺炎时具有一定药物活性，其很快成为了世界卫生组织和我国防控流感的重要储备药物。奥司他韦的分子式为C
16
H
28
N2O4，化学名称为：(3R,4R,5S)
‑4‑
乙酰胺
‑5‑
氨基
‑3‑
(1
‑
丙氧乙酯)
‑1‑
环己烯
‑1‑
羧酸乙酯，结构式如下式所示。到目前为止，奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称特敏福或达菲)是世界公认的抗击禽流感最有效的药物，因此，它的合成与工业化是非常重要的。
[0003][0004]目前，现有技术中，奥司他韦的制备方法主要有以下几种：
[0005]美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦的新合成方法，包括步骤如下：(1)于溶剂A中，在氢键催化剂与酸性催化剂1作用下，使式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物；(2)于溶剂B中，通过使式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦经一锅法的Wittig反应与Henry反应制备式
Ⅴ
化合物；(3)于溶剂C中，酸性催化剂2作用下，使式
Ⅴ
化合物与式
Ⅵ
化合物经亲核取代反应构筑醚键，制备式
Ⅶ
化合物；(4)于溶剂D中，通过使式
Ⅶ
化合物与二水合二氯化亚锡经硝基还原反应得到还原产物；于溶剂E中，三乙胺作用下，使还原产物与酰化试剂经酰化反应得到式
Ⅷ
化合物；(5)将式
Ⅷ
化合物经脱保护反应制得奥司他韦。2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的新合成方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件中的一项或多项：a.所述的溶剂A为无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂A的体积与式Ⅰ化合物的摩尔数之比为6
‑
15mL:1mmol；b.所述氢键催化剂为式
Ⅲ‑
1所示化合物、式
Ⅲ‑
2所示化合物、式
Ⅲ‑
3所示化合物、式
Ⅲ‑
4所示化合物、式
Ⅲ‑
5所示化合物中的一种；所述的氢键催化剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为
0.01
‑
0.2:1；c.所述的酸性催化剂1为乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、苯乙酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对氨基苯甲酸或对氯苯甲酸，优选为乙酸；所述酸性催化剂1与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.1
‑
0.6:1，优选为0.2
‑
0.4:1；d.所述的式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1
‑
2.0，优选为1:1.5。3.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的新合成方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件中的一项或多项：a.所述Michael加成反应温度为25
‑
35℃，优选为25℃；所述Michael加成反应时间为12
‑
24h，优选为15
‑
20h；b.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物经Michael加成反应制备式Ⅳ化合物步骤包括：将式Ⅰ化合物溶于75
‑
85％的溶剂A中；将式Ⅱ化合物溶于剩余的溶剂A中，得到式Ⅱ化合物溶液，将所得式Ⅱ化合物溶液加入含式Ⅰ化合物体系中，之后加入氢键催化剂和酸性催化剂1，在25
‑
35℃下进行反应；所述反应在氩气氛围下进行；c.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物反应所得反应液的后处理方法如下：将所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得产物利用硅胶柱层析提纯得到式Ⅳ化合物；所述的硅胶为200
‑
300目硅胶；所述柱层析的洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝4:1:1的混合溶剂，或体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的新合成方法，其特征在于，步骤(2)中包括以下条件中的一项或多项：a.所述的溶剂B为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水甲苯；所述溶剂B的体积与式Ⅳ化合物的摩尔数之比为10
‑
30mL:1mmol；b.所述的式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦的摩尔比为1:1
‑
1.5；所述的(甲酰基亚甲基)三苯基膦分两批加入反应体系，加入时间间隔为4
‑
6分钟；c.所述的Wittig反应与Henry反应的温度为20
‑
60℃，反应时间为4
‑
15h；所述反应在氩气氛围下进行。5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的新合成方法，其特征在于，步骤(2)中式Ⅳ化合物与(甲酰基亚甲基)三苯基膦反应所得反应液的后处理方法如下：将反应液减压蒸馏除
去溶剂，经第一次硅胶柱层析分离提纯得到式
Ⅴ
化合物及其差向异构体
Ⅴ‑
1的混合物，之后将上述混合物经第二次硅胶柱层析分离得到式
Ⅴ
化合物；所述的第一次硅胶柱层析用硅胶为200
‑
300目硅胶，洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂；所述的第二次硅胶柱层析用硅胶为200
‑
300目硅胶，洗脱剂为体积比氯仿：乙酸乙酯＝10:1的混合溶剂。6.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的新合成方法，其特征在于，步骤(3)中包括以下条件中的一项或多项：a.所述的溶剂C为无水二氯甲烷；所述溶剂C的体积与式
Ⅴ
化合物的摩尔数之比为40
‑
60mL:1m...

【专利技术属性】
技术研发人员：佟庆喆，王瑶，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：