一种(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及到(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸（CAS: 7433
‑
32
‑
1）的合成方法。

技术介绍

[0002]随着对头孢类抗生素研究的深入，α
‑
氨基己二酸肽已经作为抗生素的降解产物分离出来。因为结构上和谷氨酸肽的相似性，α
‑
氨基己二酸肽的药学和生物活性越来越受到药学家的重视；作为(S)
‑2‑
氨基己二酸的衍生物，(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸正在成为合成α
‑
氨基己二酸肽的重要中间体。
[0003]1987年伊藤（Yoshifuji）等在化学快报（Chem. Pharm. Bull）上报导的合成方法，用四氧化钌作为氧化剂，得到目标化合物4；2010年萨瑟兰（Sutherland）等在四面体（Tetrahedron）报导了一种新的合成方法，但是中间体和目标产物需要通过色谱柱纯化。以上方法都不适合放大生产。

技术实现思路

[0004]本专利技术的主要目的是提供一种(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的合成方法，主要解决目前(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸合成不适合放大生产的技术问题。
[0005]本专利技术技术方案为：一种(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在水和丙酮混合液中，L
‑2‑
氨基己二酸和9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，生成化合物1；第二步，在对甲苯磺酸催化下，化合物1在甲苯溶液中和多聚甲醛反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙酸乙酯溶液中和二碳酸二叔丁酯、吡啶、碳酸铵在室温下反应，生成化合物3；第四步，在乙醇和水的混合液中，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，水解生成羧酸的同时，脱去保护基，生成目标化合物4。合成线路如下：。
[0006]所述第四步，化合物3和2当量的氢氧化锂水溶液反应；所述第四步，反应结束后，反应液用1N盐酸调节pH值至6
‑
7；所述第四步，调节pH值后，50℃浓缩除去乙醇，然后乙酸乙酯洗涤水相；所述第四步，水相在50℃时减压浓缩，得到目标化合物4。
[0007]本专利技术的有益效果是：本专利技术在研究中发现利用L
‑2‑
氨基己二酸、9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯和氢氧化锂等作为原料进行四步反应过程中，中间体化合物3和氢氧化锂水溶液反应，在水解生成羧酸的同时，能同时脱去保护基，提供了一种合成(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的新方法。和已经报道的方法相比，本专利技术原料简单，中间体和目标化合物纯化简单，产率可高达93%，适合于(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的放大生产。
具体实施方式
[0008]步骤1：在2 L反应瓶中加入水（400 mL）和L
‑2‑
氨基己二酸(80.0 g ，0.50 mol)，分别加入碳酸氢钠(126.0 g ，1.50 mol), 加入Fmoc
‑
OSu (175.8 g ，0.52 mol)和丙酮(800 mL)，室温反应过夜，将反应液50℃减压浓缩，然后加入水（400 mL）,用乙酸乙酯萃取（300 mL x 2），洗去杂质，水相用柠檬酸调节pH值至3~4，再次用乙酸乙酯萃取（300 mL x 2），合并的有机相用饱和食盐水洗涤（300 mL）,无水硫酸钠干燥,过滤，50℃浓缩得白色固体，化合物1（166 g, 0.43 mol, 96%）。LC
‑
MS (ESI): m/z 382.13 [M
‑
H]+
。
[0009]步骤2：在2 L反应瓶中加入甲苯（1 L）和化合物1（166.0 g， 0.43 mol），加入多聚甲醛（39.0 g， 1.30 mol）和对甲苯磺酸（11.0 g， 0.06 mol），加热回流1小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（1 L）稀释，饱和食盐水（500 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，50℃浓缩，得到黄色液体，化合物2（169 g，0.42 mol，98%）。LC
‑
MS (ESI): m/z 396.16 [M+H]+
。
[0010]步骤3：在2 L反应瓶中加入乙酸乙酯（1 L），化合物2（260 g，0.66 mol），二碳酸二叔丁酯（172.4 g，0.79 mol）和吡啶（62.5 g，0.79 mol），室温反应30分钟，加入碳酸铵（96.1 g，1.00 mol），室温搅拌过夜，加入1N盐酸（1 L），有机相用水（1 L）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，50℃浓缩，得到淡黄色粘稠液体，化合物3（256.1 g，065 mol，98%）。LC
‑
MS (ESI): m/z 395.18 [M+H]+
。
[0011]步骤4：在1 L反应瓶加入乙醇（300 mL）和化合物3（70 g，177.8 m mol），搅拌状态下，加入氢氧化锂溶液（LiOH
.
H2O：14.9 g，350 mmol； H2O：300 mL），室温搅拌过夜。反应液用1N盐酸调节pH值至6
‑
7，50℃浓缩除去有机相。水相用乙酸乙酯洗涤（300 mL），50℃减压浓缩得到白色固体，目标化合物4（26.4 g，165 mmol，93%）。1H NMR (400 MHz, D2O) 3.89（t, J = 6.2 Hz, 1H），2.42
‑
2.48（m，2H） 1.83
‑
1.97（m, 2H），1.65
‑
1.80（m ,2H）；LC
‑
MS (ESI): m/z 161.11 [M+H]+
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
氧己酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在水和丙酮混合液中，L
‑2‑
氨基己二酸和9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，生成化合物1；第二步，在对甲苯磺酸催化下，化合物1在甲苯溶液中和多聚甲醛反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙酸乙酯溶液中和二碳酸二叔丁酯、吡啶、碳酸铵在室温下反应，生成化合物3；第四步，在乙醇和水的混合液中，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，水解生成羧酸的同时，脱去保护基，生成目标化合物4；合成线路如下：。2. 根据权利要求1所述的一种(S)
‑
2,6
‑
二氨基
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，马敬祥，
申请(专利权)人：上海吉奉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：