较高剂量的改良释放石杉碱制剂的用途制造技术

本申请公开了药物组合物和用石杉碱的高剂量改良释放组合物治疗神经系统病症和癫痫发作病症的方法。本文所述的药物组合物和方法允许石杉碱的较高剂量给药，同时避免快速峰值血浆水平，从而避免与立即释放制剂相关的剂量限制性不良事件。限制性不良事件。限制性不良事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】较高剂量的改良释放石杉碱制剂的用途

技术实现思路

[0001]石杉碱甲是在firmoss蛇足石杉中发现的天然存在的倍半萜生物碱化合物。它是乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。在若干国家，石杉碱甲作为记忆支持的膳食补充剂出售。在中国，石杉碱甲经国家食品药品监督管理局(CDA)批准用于治疗痴呆症。
[0002]石杉碱甲已在许多试验(许多在中国)中施用至健康志愿者和患者，证明在阿尔茨海默病、良性衰老性健忘症、血管性痴呆、重症肌无力、精神分裂症和可卡因依赖性中具有可接受的安全性和耐受性以及功效。在这些试验中使用的剂量是经由口服施用或肌内注射的0.01mg/天与0.8mg/天之间的剂量。尽管这些研究显示出有利的安全性特性，但在一些研究中，在较高剂量水平下发生短暂的剂量相关的恶心。
[0003]申请人在患有耐药性癫痫的患者中进行了剂量递增研究，以研究石杉碱甲的立即释放制剂的安全性和耐受性。在这项研究中，患者经历了剂量限制性不良事件(恶心和呕吐)，许多不良事件在前31小时内发生，最有可能是由于立即释放制剂的快速血浆暴露所致(参见下文)。
[0004]尽管石杉碱甲可在神经系统病症、癫痫发作病症、记忆和语言障碍领域潜在提供额外的有益作用，但是石杉碱甲的立即释放制剂不足以治疗由于剂量相关的不良事件而需要更高治疗阈值的病症，尤其是在患有慢性疾患的患者中。立即释放制剂还具有由于与这些制剂相关的短半衰期(t
1/2
)而需要每天给药4至6次的额外缺点。在许多患者群体中，例如患有记忆丧失或癫痫发作的那些群体中，每天给药4至6次是不可接受的，因为依从性成为这些患者的主要问题。非临床研究表明，如果与降低峰值至谷值血浆水平的波动的制剂一起递送，则相比于先前使用的那些剂量更高的剂量(如高达6.4mg/天)可能是安全的。
[0005]Zhou等人在中国专利申请CN101081217中已经报道了含有石杉碱甲的缓释丸剂，然而，与立即释放制剂相比，这些制剂不能显著降低峰值血浆浓度，并且也不能延长达到最大血浆浓度的时间(T
max
)。结果，这些制剂将不能克服与高峰值血浆浓度相关的严重不良事件，并且将需要每天给药4
‑
6次，因此与立即释放制剂相比几乎没有优势。
[0006]与先前使用的较低剂量相比，本专利技术允许使用较高剂量的石杉碱，从而提供改善的功效，同时保持先前已知制剂无法获得的合意安全性。
[0007]本专利技术的实施方案涉及用于口服递送石杉碱的改良释放药物组合物，所述药物组合物可用于治疗各种神经系统病症和疾病，例如疼痛、阿尔茨海默病和癫痫发作病症。所述组合物提供了允许石杉碱的最佳功效的改良释放制剂，而没有与立即释放制剂相关的剂量限制性不良事件。
[0008]本专利技术的实施方案涉及一种用于口服递送的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约74重量％至86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500
‑
710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐和一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；以及(c)包覆所述石杉碱层的约7重量％至16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在一些
实施方案中，石杉碱是石杉碱甲或其药学上可接受的盐。
[0009]本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约80重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500
‑
710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱甲的药学上可接受的石杉碱甲盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约8重量％至约12重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱甲。
[0010]本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于在向人受试者口服施用治疗有效剂量的所述组合物后，血浆中石杉碱甲的最大血浆浓度(C
max
)为约4ng/mL至约8ng/mL、T
max
为约4小时至约8小时且t
1/2
为约8小时至约12小时。在一个实施方案中，C
max
是约4ng/mL至约6ng/mL，T
max
是约4小时至约8小时，并且t
1/2
是约10小时至约12小时。在一个实施方案中，C
max
是约6ng/mL，T
max
是约4小时，并且t
1/2
是约8.3小时。
[0011]本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的石杉碱甲，所述药物组合物的特征在于T
max
为约4
‑
8小时并且当与以等效剂量施用的立即释放石杉碱制剂的C
max
相比时，C
max
降低约25％至约75％。在一些实施方案中，C
max
降低50％。
[0012]本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH 6.8)中根据USP 1型溶出装置以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：在2小时后释放约36％至约46％的石杉碱，在4小时后释放约61％至约77％的石杉碱，在8小时后释放约84％至约97％的石杉碱，并且在12小时后释放不少于约89％的石杉碱。
[0013]本专利技术的一些实施方案描述了一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括施用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物每日施用两次。在一些实施方案中，所述癫痫发作病症是癫痫，即重复性癫痫发作
‑
例如局灶性意识受损癫痫发作(FIAS)
‑
有或没有意识丧失，以前称为复杂部分性癫痫发作(CPS)。
[0014]本专利技术的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的选自由神经系统病症和癫痫发作病症组成的组的病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况，所述方法包括施用一个或多个调定剂量的石杉碱甲，然后施用维持剂量的石杉碱甲；其中所述石杉碱甲以石杉碱的改良释放制剂施用。在一些实施方案中，石杉碱的所述改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
[0015]本专利技术的一些实施方案描述了一种降低有需要的患者中癫痫发作的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用一个或多个调定剂量的所述药物组合物，然后施用维持剂量的所述药物组合物，其中所述调定剂量包括每天两次(BID)施用的约0.5mg至约2.5mg BID；并且其中所述维持剂量包括约3.0mg BID至约4.0mg BID。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗选自神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用用于口服递送的药物组合物，所述药物组合物包含：约74重量％至约86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500
‑
710μm的粒度；包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.4重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐以及一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；约7重量％至约16重量％的包覆所述石杉碱层的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱；并且其中石杉碱的所述治疗有效量是约3.0mg至约4.0mg的每天两次剂量或至多最大耐受剂量。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癫痫发作病症选自癫痫和局灶性意识受损癫痫发作。3.如权利要求1所述的方法，其中所述癫痫发作病症是局灶性意识受损癫痫发作。4.如权利要求1所述的方法，其中所述施用包括施用一个或多个调定剂量的所述药物组合物，然后施用维持剂量的所述药物组合物，其中所述调定剂量包括约0.5mg BID至约2.5mg BID；并且其中所述维持剂量包括约3.0mg BID至约4.0mg BID。5.如权利要求1所述的方法，所述方法包括施用选自a.至i.的至少一种给药方案的第一给药方案和施用选自j.至o.的至少一种给药方案的第二给药方案，条件是所述第二给药方案从所述第一给药方案递增，并且进一步条件是最后一个给药方案是所述维持剂量，并且因此将施用持续所述患者需要其治疗的时间：a.任选地施用约0.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；b.任选地施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；c.任选地施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；d.任选地施用约1mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；e.任选地施用约1.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；f.任选地施用约1.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；g.任选地施用约1.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；h.任选地施用约2mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；i.任选地施用约2.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；j.任选地施用约2.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；k.任选地施用约3.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；l.任选地施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；m.任选地施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；n.任选地施用约3.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；o.任选地施用约4.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；其中a.
‑
o.的所述石杉碱甲以如权利要求1所述的药物组合物形式施用；并且其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率。6.如权利要求5所述的方法，所述方法包括：a.施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
b.施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；c.施用约1.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；d...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：苏佩努斯制药公司，
类型：发明
国别省市：