生产用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少芯和包衣层，所述方法使得可以获得具有均匀且可再现的溶出并因此也具有均匀且可再现的以及低变异系数的活性成分释放的药物组合物。物。

【技术实现步骤摘要】
生产用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少芯和包衣层。

技术介绍

[0002]美沙拉嗪(Mesalazine)或5-氨基水杨酸是通常用于治疗炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩病(Crohn
’
s disease)的抗炎药物。
[0003]美沙拉嗪在结肠中局部起作用。然而，口服给药美沙拉嗪存在问题，因为该药品在小肠中几乎完全被吸收，因此仅有少量到达结肠提供其治疗作用。
[0004]过去，为了克服这一困难，已经开发了具有特定包衣的美沙拉嗪制剂，其特征在于仅在所需区域释放活性成分，以及避免全身性副作用。这些药物组合物是延迟释放或缓释形式，适合于防止或延迟美沙拉嗪在近端肠道中的吸收，以便在回肠和结肠中获得治疗浓度。
[0005]例如，欧洲专利申请EP 0040590(申请人Aktiebolaget)描述了能够在高于5.5的pH下将药品例如美沙拉嗪选择性地释放到结肠中的口服药物制剂。这是通过用量为10％-85％的仅在pH 5.5下可溶的阴离子丙烯酸类聚合物(如Eudragit L)和量为15％-90％的水不溶性季铵取代的丙烯酸类聚合物(如Eudragit RS或RL)的混合物包衣含有活性成分的芯来实现的。这些组合物通过以下步骤生产：首先通过将活性成分与填充物材料混合然后挤出/滚圆，或者通过将活性成分沉积在载体(support)颗粒的表面上，或者通过生产仅含有活性成分的芯来生产芯；然后，对芯进行包衣，并且优选使用流化床装置进行这种包衣施加。然而，该文献中描述的组合物不能提供均匀且可再现的包衣，这导致组合物的溶出不均匀和活性成分不均匀地释放到肠道中。确实，通过挤出/滚圆生产微粒导致产生尺寸不均匀的微粒；因此，在包衣期间，这些微粒将根据它们的尺寸接受不同量的聚合物，这将形成不均匀的聚合物层。这种聚合物层不均匀性的影响随后反映在包衣微粒之间的溶出的变异性中。
[0006]寻找替代方案，目的在于在所生产的药物组合物从口到末端回肠的转运时间起作用或者作用于结肠微生物菌群的酶活性。
[0007]然而，仍然需要一种生产用于口服给药和结肠释放的药物组合物的方法，该方法确保所获得的组合物的活性成分的释放是均匀的并且靶向结肠，并且该方法是简单的、可再现的并且经济的。

技术实现思路

[0008]在本专利技术的上下文中，专利技术人发现了一种制备药物组合物以将活性成分(特别是美沙拉嗪)以特异性且均匀的方式释放到结肠中的方法。该方法涉及一种活性成分粉末施加技术，该技术保证了具有低变异系数的均匀且可再现的粒度分布和包衣，因此也保证了具有低变异系数的均匀且可再现的活性成分释放。
[0009]因此，本专利技术涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，该药物组合物包含至少芯和包衣层，该方法的特征在于，其包括以下步骤：
[0010]a)将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和至少旨在递送至结肠的活性成分的水性悬浮液喷雾至中性载体上；
[0011]或者
[0012]a')将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的水性悬浮液喷雾到中性载体上，然后
[0013]b')将至少旨在递送至结肠的活性成分的粉末施加到步骤a')后获得的微粒上；
[0014]c')交替进行步骤a')和b')直到获得所需的活性成分含量；
[0015]以及
[0016]d)通过喷雾包含至少在高于6的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的组合物，对步骤a)或c')后获得的微粒进行包衣。
附图说明
[0017]图1说明了组合物A、B和C的溶出百分数随时间的变化。
具体实施方式
[0018]定义
[0019]对于本专利技术的目的，“结肠递送”或“结肠释放”是指活性成分在结肠(也称为大肠)中的选择性释放。
[0020]对于本专利技术的目的，“均匀”释放或溶出是指药物组合物的微粒之间就溶出时间和它们释放它们所包含的活性成分的肠道区域而言的均匀溶出。均匀溶出的目的是在不同微粒之间获得活性成分在体内的相同释放动力学。在本专利技术的上下文中，均匀溶出的目的是使本专利技术组合物的大多数微粒在结肠中局部释放活性成分，这一方面使活性成分在治疗靶区(结肠)具有更大的浓度，另一方面避免与活性成分在肠道的其他区域释放和活性成分在小肠吸收有关的副作用。
[0021]对于本专利技术的目的，“特异性”或“靶向”释放或溶出是指活性成分的释放是特异性的或相对于肠道的其他区域而言，靶向于所考虑的肠部分。
[0022]对于本专利技术的目的，“阴离子共聚物”是指含有阴离子基团的共聚物。
[0023]对于本专利技术的目的，“(甲基)丙烯酸类共聚物((Meth)acrylate copolymer)”是指通过聚合(甲基)丙烯酸类单体(如丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的酯)而获得的共聚物。(甲基)丙烯酸类共聚物可以特别地为由至少两种以下单体聚合得到的聚合物：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯。
[0024]对于本专利技术的目的，“水不溶性共聚物”是指任何不溶于水或生理溶液的共聚物。
[0025]对于本专利技术的目的，“D50”是指由50％的所考虑的微粒群所呈现的直径。
[0026]对于本专利技术的目的，“D90”是指由90％的所考虑的微粒群所呈现的直径。
[0027]制备本专利技术药物组合物的方法
[0028]本专利技术涉及一种制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，该药物组合
物包含至少芯和包衣层，所述方法的特征在于，其包括以下步骤：
[0029]a)将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和至少旨在递送至结肠的活性成分的水性悬浮液喷雾至中性载体上；
[0030]或者
[0031]a')将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的水性悬浮液喷雾到中性载体上，然后
[0032]b')将至少旨在递送至结肠的活性成分的粉末施加到步骤a')后获得的微粒上；
[0033]c')交替进行步骤a')和b')直到获得所需的活性成分含量；
[0034]以及
[0035]d)通过喷雾包含至少在高于6的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的组合物，对步骤a)或c')后获得的微粒进行包衣。
[0036]因此，该方法可以获得用于口服给药和结肠递送的药物组合物，其包含至少芯和包衣层，所述芯包含至少中性载体、旨在递送至结肠的活性成分和至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物，所述包衣层包含至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备用于口服给药和结肠递送的药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少芯和包衣层，所述方法的特征在于，其包括以下步骤：a)将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和至少旨在递送至结肠的活性成分的水性悬浮液喷雾至中性载体上；或者a')将包含至少在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的水性悬浮液喷雾到中性载体上，然后b')将至少旨在递送至结肠的活性成分的粉末施加到步骤a')后获得的微粒上；c')交替进行步骤a')和b')直到获得所需的活性成分含量；以及d)通过喷雾包含至少在高于6的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物、在高于7的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物和在水性介质中不溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物的组合物，对步骤a)或c')后获得的微粒进行包衣。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)或a')的所述在高于5.5的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤d)的共聚物中，所述在高于6的pH下可溶的阴离子(甲基)丙烯酸类共聚物是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雨秋，C，
申请(专利权)人：上海爱的发制药有限公司，
类型：发明
国别省市：