麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用。本发明专利技术解决了临床上抗血小板治疗中氯吡格雷抵抗的问题，特别针对基因突变导致的氯吡格雷慢反应型患者的抗血小板治疗，PCI术前负荷使用有助于降低围手术期的心肌损伤，中长期使用麝香通心滴丸有助于改变氯吡格雷代谢突变基因的表观遗传，从而提高二磷酸腺苷抑制率，改善氯吡格雷抵抗。改善氯吡格雷抵抗。改善氯吡格雷抵抗。

【技术实现步骤摘要】
麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用


[0001]本专利技术涉及抗血小板药物治疗领域，尤其涉及麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用。

技术介绍

[0002]阿司匹林和氯吡格雷是冠心病(CAD)患者最常用的抗血小板治疗药物，它们分别可以通过抑制血栓素A2(TXA2)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板激活发挥抗血小板疗效。CAD患者支架植入术后需要双抗治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)至少一年。然而大约10％的患者在接受常规看似充分的抗血小板治疗后仍然再次发生缺血事件，临床研究结果显示不同患者对抗血小板治疗的反应存在异质性，对抗血小板治疗“抵抗”或“低反应性”这一现象与支架内血栓及心脏不良事件风险增加密切相关。系统回顾和荟萃分析的结果显示在心血管疾病患者中阿司匹林低反应性的发生率在0.4％-65％，而氯吡格雷低反应性的发生率在4％-30％，部分患者存在阿司匹林和氯吡格雷双重抵抗。临床对氯吡格雷抵抗现象的关注程度较高。研究发现多种因素发挥了重要作用，包括服药依从性、生物利用度、基因多态性和药物相互作用等；我们前期研究发现携带CYP2C19慢代谢基因是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。
[0003]氯吡格雷(波立维)是目前最广泛使用的噻吩吡啶类抗血小板药，氯吡格雷的临床治疗反应存在着显著的个体差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗，影响治疗效果。在CYP2C亚家族中，CYP2C19亚型对药物反应起着关键性的作用。2010年，美国FDA发布警告，要求在氯吡格雷包装上附加“黑格标签”方可出售，建议通过检测CYP2C19的基因型从而指导氯吡格雷的使用剂量。
[0004]临床针对氯吡格雷反应性不同的患者分别采取不同的治疗措施，如避免药物影响、更换或联合用药以达个体化治疗的目的进一步改善患者预后。替格瑞洛是一种新型可逆的P2Y12受体抑制剂，较氯吡格雷起效更快，具有更明显的血小板抑制作用，被众多国际指南推荐用于ACS治疗。PLATO研究表明替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低急性冠脉综合征(ACS)患者死亡、心梗或中风的发生率，其原因除与替格瑞洛是腺苷受体激活依赖型有关外，还与其较氯吡格雷更强的抗炎作用有关。然而，在临床实践中由于替格瑞洛小出血风险高、气急发生率高等原因限制了使用。
[0005]因此，综合当前医疗条件，氯吡格雷和阿司匹林仍是ACS患者最常用的抗血小板药物，如能在此基础上联合使用一种药物既能加强它们的抗血小板和抗炎作用，又不增加出血风险，也不过度增加医保和个人经济负担，那将对冠心病的治疗产生巨大的推动作用。
[0006]中药复方制剂是在中医理论指导下，按照“君臣佐使”的配伍规律组合而成，具有多成分、多靶点、多途径、整体作用的特点，对于复杂疾病的治疗和西医相比具有明显优势。麝香通心滴丸是治疗冠心病心绞痛的口服速效纯中药制剂，主要由人工麝香、人参茎叶总皂苷、蟾酥、丹参、人工牛黄、熊胆、冰片等组成。近期研究证明麝香通心滴丸具有稳定血管
内皮、稳定动脉粥样斑块、改善冠脉血流量等作用。分析麝香通心滴丸的组成成分：蟾酥和人工麝香作为君药可以解毒止痛、芳香开窍，两者合用可以缓解血管痉挛，改善血流动力学；人参茎叶总皂苷和丹参作为臣药，可以补益心气、活血化淤；人工牛黄和熊胆作为佐药，清心解毒、化痰开窍，其均为凉开药，对疏通血管有很好的治疗作用；冰片作为使药，开窍醒神、引药上行。因此麝香通心滴丸中医上具有“清开、化淤、活血”作用，对应西医的“抗炎、调脂、抗血小板”作用。但麝香通心滴丸抗血小板治疗真正有疗效的优势没有阐明，导致麝香通心滴丸没有针对性的使用。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于，为了解决临床上抗血小板治疗中氯吡格雷抵抗的问题，提供麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供了麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用，其特征在于，所述基因突变氯吡格雷抵抗是指经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者的基因突变氯吡格雷抵抗。
[0009]作为一个优选方案，麝香通心滴丸与氯吡格雷联合用药。
[0010]作为一个优选方案，麝香通心滴丸与氯吡格雷和阿司匹林联合用药。
[0011]作为一个优选方案，所述基因突变氯吡格雷抵抗是指CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1和CES1，以及四个突变基因的上下游调控信号引起的基因突变。
[0012]作为进一步的优选方案，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前使用负荷剂量麝香通心滴丸，使用时间≥3个月。
[0013]作为进一步的优选方案，所述负荷剂量是指4粒首剂加2粒Tid。
[0014]急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括不稳定心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)以及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内急性血栓形成，被认为是大多数ACS发病的主要病理基础。血小板激活在其发病过程中起着非常重要的作用。
[0015]麝香通心滴丸(内蒙古康恩贝药业有限公司圣龙分公司，国药准字Z20080018，规格：35mg，2粒tid口服)，主要由人工麝香、人参茎叶总皂苷、蟾酥、丹参、人工牛黄、熊胆、冰片等组成。
[0016]负荷剂量麝香通心滴丸是指首剂4粒顿服，后续2粒tid口服。
[0017]根据美国FDA批准，研究中将CYP2C19*2、CYP2C19*3用于体外诊断基因分型，但是本专利技术涉及的波立维抵抗的纯合突变基金还包括ABCB1和CES1，以及四个突变基因的上下游调控信号。
[0018]经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。
[0019]本专利技术的优点在于，本专利技术解决了临床上抗血小板治疗中波立维抵抗的问题，特别针对基因突变导致的波立维慢反应型患者的抗血小板治疗，PCI术前负荷使用有助于降低围手术期的心肌损伤，中长期使用麝香通心滴丸有助于改变氯吡格雷代谢突变基因的表观遗传，从而提高ADP(二磷酸腺苷)抑制率，改善波立维抵抗。
附图说明
[0020]图1术前负荷剂量麝香通心滴丸降低ACS患者PCI术后24小时的CK-MB水平，具有保护围手术期心肌损伤的作用。
[0021]图2麝香通心滴丸可明显降低ACS患者PCI术后3个月的外周血炎症指标。
[0022]图3麝香通心滴丸可明显降低ACS患者PCI术后3个月的外周血中的血小板微粒数量，不改变血小板数量和平均血小板体积。
[0023]图4PCI术前负荷麝香通心滴丸联合氯吡格雷和阿司匹林可明显改善慢代谢型机体的ADP抑制率。
[0024]图5麝香通心滴丸改善波立维抵抗的相关性分析。
[0025]图6麝香通心滴丸改善IR心肌的MVO水平从而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用，其特征在于，所述基因突变氯吡格雷抵抗是指经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者的基因突变氯吡格雷抵抗。2.根据权利要求1所述的麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用，其特征在于，麝香通心滴丸与氯吡格雷联合用药。3.根据权利要求1所述的麝香通心滴丸在制备治疗基因突变氯吡格雷抵抗的抗血小板药物中的应用，其特征在于，麝香通心滴丸与氯吡格雷和阿司匹林联合用药。4.根据权利要求1—3任一所述的麝香通心滴丸在制备治疗基因突...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟舒，杜晓军，蔺艳军，徐全福，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：