【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米材料领域以及肿瘤免疫治疗领域，具体而言，涉及一种锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、超声作为一种高组织穿透性、可控制性和安全无创性已成为一种得力的临床诊断和生物治疗的可靠手段。近年来，随着纳米技术的迅速发展，一系列基于超声响应下可以产生活性氧的声敏剂已被研发用于超声响应下基于活性氧的肿瘤细胞杀伤治疗。
2、目前根据纳米声敏剂的组成成分，可以将其大致分为基于有机分子的声敏剂和基于无机分子的声敏剂。其中有机声敏剂因其较大的细胞毒性限制其临床转化应用，而无机声敏剂虽然生物安全性较高，但相对较差的超声响应能力也是目前急需解决的一个技术难题。
3、钒酸铋作为一种n型半导体，具有合成成本低廉，带隙小，导带边缘位置适宜等优点，是一种潜在的无机声敏剂，目前有报道显示基于光刻的钒酸铋具有良好的超声响应能力，但是光刻操作相对复杂，如何改进钒酸铋超声响应优化能力的方法是一个重要的研究方向。
4、近年来，肿瘤细胞免疫原性死亡的概念被提出，相关研究证实在肿瘤细胞凋亡或者坏死的过程中，会释放出包括钙网蛋白(crt)、高迁徙率组蛋白1(hmgb1)以及肿瘤相关抗原等免疫原性物质，从而在肿瘤原位激活dc细胞，并通过dc细胞的递呈肿瘤抗原给t细胞的能力，启动具有肿瘤特异性杀伤功能的t细胞免疫反应。
5、有研究显示抗肿瘤免疫依赖于cgas-sting通路的激活，该通路的激活不仅对t细胞免疫的启动至关重要，而且对包括nk细胞在内的多种免疫效应细胞都具有功能增强作用。锰元素(m
6、目前,临床上基于化疗或者放疗结合免疫检查点抑制剂的联合应用方法也是基于肿瘤细胞免疫原性死亡的相关知识点为指导下开展的，化疗或者放疗后肿瘤细胞的大量凋亡、坏死会显著增强dc细胞介导启动的特异性免疫反应。然而，可能是由于肿瘤抑制性免疫微环境限制了dc细胞的加工递呈抗原功能，亦或者是由于肿瘤浸润的炎性抗肿瘤免疫细胞数量不足，只有少数癌症患者对免疫疗法有反应。
7、因此，急需一种新策略能在肿瘤原位疫苗治疗的基础上进一步提高免疫治疗的应答率和效率。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂及其制备方法和应用，该锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂兼具超声动力增强效果和肿瘤免疫激动剂协同效果，能够实现在肿瘤部位的原位肿瘤疫苗构建，实现良好的抗肿瘤免疫效果。
2、本专利技术一种锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，是由二氧化锰包覆并掺杂钒酸铋纳米棒形成的锰掺杂钒酸铋纳米棒。
3、具体地，所述锰掺杂钒酸铋纳米棒呈竹节状，所述竹节状是指其在轴向上呈现出规律性的节段；所述锰掺杂钒酸铋纳米棒的长度范围为280～320nm，宽度范围为10～25nm。
4、具体地，所述锰掺杂钒酸铋纳米棒具有以下性能：
5、(1)具备超声响应下活性氧产生能力；
6、(2)诱导肿瘤细胞原位免疫原性死亡；
7、(3)增强激活抗原递呈细胞；
8、(4)招募炎性细胞肿瘤浸润；
9、(5)强化cd8阳性和cd4阳性t细胞肿瘤免疫治疗功能。
10、本专利技术还提供上述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，包括：通过水合加热的方式形成钒酸铋纳米棒，对钒酸铋纳米棒进行亲水性处理，通过碱性刻蚀和氧化还原的方式使锰元素包覆并掺杂钒酸铋纳米棒，形成锰掺杂钒酸铋纳米棒，得到锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂。
11、具体地，所述钒酸铋纳米棒的制备过程为：将五水硝酸铋和偏钒酸铵在十八烯、油酸、油胺的溶液体系中进行搅拌混合，清洗得到的棒状钒酸铋。
12、在一具体实施方案中，在钒酸铋纳米棒的制备过程中，五水硝酸铋在175℃溶解，降温至130℃后加入偏钒酸铵进行混合反应，参与反应的五水硝酸铋和偏钒酸铵的摩尔比为1.38：1，每1mmol五水硝酸铋对应1.8ml十八烯、0.36ml油酸、0.36ml油胺，
13、具体地，对钒酸铋纳米棒进行亲水性处理的具体过程为：将钒酸铋纳米棒与碱性dspe-peg2000-pei600负电吸附后，得到亲水化钒酸铋纳米棒。
14、具体地，锰元素包覆并掺杂钒酸铋纳米棒的具体过程为：将亲水化钒酸铋纳米棒与高锰酸钾在室温反应，得到锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂。
15、在一具体实施方案中，得到的钒酸铋纳米棒进一步以每3mg对应于3mg的dspe-peg2000-pei600在4℃下进行吸附，以及和400mg高锰酸钾在室温下反应，反应时间为0.5h～6h，优选为2h。
16、本专利技术还提供上述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
17、所述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂具体使用方法为：将所述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂混匀在水溶液后进行瘤内注射，并进一步用超声波治疗仪在注射区域进行超声激活，产生活性氧自由基导致免疫原性死亡，构建原位肿瘤疫苗。
18、本专利技术技术方案实现的有益效果：
19、本专利技术的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，兼具超声动力增强效果和肿瘤免疫激动剂协同效果，能够产生大量的ros导致肿瘤细胞死亡，产生的ros种类包括超氧阴离子、单线态氧以及羟基自由基，具有显著的肿瘤细胞杀伤能力；在体外具有显著的激活dc细胞的能力，而且可以在体内调控包括dc、巨噬细胞等在内的多种免疫细胞的激活、淋巴结迁徙以及多种dc亚型的成熟；在瘤内注射后可大量招募包括单核细胞、中性粒细胞等炎性细胞，参与逆转肿瘤抑制性免疫微环境，实现在肿瘤部位的原位肿瘤疫苗构建。本专利技术锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂构建的肿瘤原位疫苗，可以有效激活特异性免疫反应，包括提高肿瘤浸润的cd8阳性t细胞数量以及激活的细胞比率，而且可以产生分泌多种效应因子的cd8阳性和cd4阳性t细胞，并诱导产生记忆效应t细胞，发挥更好的抗肿瘤效果。
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1.一种锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，是由二氧化锰包覆并掺杂钒酸铋纳米棒形成的锰掺杂钒酸铋纳米棒。
2.根据权利要求1所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，所述锰掺杂钒酸铋纳米棒呈竹节状；所述锰掺杂钒酸铋纳米棒的长度范围为280~320 nm，宽度范围为10~25nm。
3.根据权利要求1所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，具有以下性能：
4.根据权利要求1~3中任一项所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，包括：通过水合加热的方式形成钒酸铋纳米棒；对钒酸铋纳米棒进行亲水性处理；通过碱性刻蚀和氧化还原的方式使锰元素包覆并掺杂钒酸铋纳米棒，形成锰掺杂钒酸铋纳米棒，得到锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂。
5.根据权利要求4所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，所述钒酸铋纳米棒的制备过程为：将五水硝酸铋和偏钒酸铵在十八烯、油酸、油胺的溶液体系中进行搅拌混合，清洗得到的棒状钒酸铋。
6.根据权利要求5所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，所述钒酸铋纳米棒的
7.根据权利要求4所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，对钒酸铋纳米棒进行亲水性处理的具体过程为：将钒酸铋纳米棒与碱性DSPE-PEG2000-PEI600负电吸附后，得到亲水化钒酸铋纳米棒；
8.根据权利要求7所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，每3mg钒酸铋纳米棒对应和3mg DSPE-PEG2000-PEI600在4℃下进行吸附，对应和400mg高锰酸钾在室温下反应，反应时间为0.5h~6h。
9.根据权利要求1~3中任一项所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂具体使用方法为：将所述锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂混匀在水溶液后进行瘤内注射，并进一步用超声波治疗仪在注射区域进行超声激活，产生活性氧自由基导致免疫原性死亡，构建原位肿瘤疫苗。
...【技术特征摘要】
1.一种锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，是由二氧化锰包覆并掺杂钒酸铋纳米棒形成的锰掺杂钒酸铋纳米棒。
2.根据权利要求1所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，所述锰掺杂钒酸铋纳米棒呈竹节状；所述锰掺杂钒酸铋纳米棒的长度范围为280~320 nm，宽度范围为10~25nm。
3.根据权利要求1所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂，其特征在于，具有以下性能：
4.根据权利要求1~3中任一项所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，包括：通过水合加热的方式形成钒酸铋纳米棒；对钒酸铋纳米棒进行亲水性处理；通过碱性刻蚀和氧化还原的方式使锰元素包覆并掺杂钒酸铋纳米棒，形成锰掺杂钒酸铋纳米棒，得到锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂。
5.根据权利要求4所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，所述钒酸铋纳米棒的制备过程为：将五水硝酸铋和偏钒酸铵在十八烯、油酸、油胺的溶液体系中进行搅拌混合，清洗得到的棒状钒酸铋。
6.根据权利要求5所述的锰掺杂钒酸铋肿瘤免疫激动剂的制备方法，其特征在于，所述钒酸铋纳米棒的制备过程中，五水硝酸铋在175℃溶解，降温至13...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔心刚，杨炜，底思晨，曹建伟，余美花，陈雨，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：
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