一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法技术

本发明专利技术属于同位素标记化学合成技术领域，公开了一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，该方法基于如下化学反应方程式，将如式(I)所示的卤代物、重氮盐或黄原酸酯(Xanthate)，如式(II)所示的含磷‑氘键的物料、引发剂、碱及溶剂混合，反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；其中，所述溶剂为水(

【技术实现步骤摘要】
一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法
本专利技术属于同位素标记化学合成
，更具体地，涉及一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法。
技术介绍
氘(D，也称为重氢)是氢的两种稳定同位素之一。氘仅占所有天然存在的氢的约0.02％(或基于质量的0.03％)。但是，氘标记化合物的使用在波谱学、分析化学、有机化学、药学等多个科学领域有着重要的意义。具体的，波谱学方面广泛使用的氘代溶剂在核磁共振波谱(NMR)中用于克服溶剂信号对待测试物质信号的干扰；在分析化学领域氘标记的化合物可用作为非干扰性的内标物质使用；而在有机化学领域对反应机理的研究中，特别是涉及反应氢源问题时，常常伴随着氘代化合物的使用；在药学方面，在代谢位点引入氘元素对药物在体代谢过程可产生重要影响，以达到延长药物半衰期、降低剂量的目的，继而获得具有更好疗效的药物。(J.Med.Chem.2019,62,5276)鉴于氘代化合物的广泛应用，氘代化合物的制备显得尤为重要。目前，氘代化合物主要是通过脱卤氘代、脱氧氘代、氢氘交换以及不饱和键的还原氘代等方法制得。但这些方法大都有以下缺点：需要用到昂贵、有毒和/或性质不稳定，易燃易爆的试剂(例如：NaBD4,LiAlD4,DCOONa,n-Bu3SnD)，氘源不易获取且需要大过量(Si-D类物质、氘气)，反应需要在昂贵的氘代溶剂中(例如：氘代丙酮、氘代四氢呋喃、氘代醇、氘代酸类)进行等。Oshima(Bull.Chem.Soc.Jpn.,2001,74,225),Gainger(Org.Biomol.Chem.2012,10,4752),Oba(J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,215)等也报道了氘代次磷酸(D3PO2)参与的自由基氘代反应。这一方法使用的氘代试剂价格便宜，性质稳定，毒性低，且反应条件温和，因而具有较好的应用潜力。但是这些方法必须在重水中进行。例如：Oba的反应中使用到Pd/C(J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,215),由于反应的氘源实际上是D3PO2与D2O在Pd/C催化下产生的D2,而D3PO2与H2O在同样条件下会产生H2或者HD，(TetrahedronLett,1984,25,4565.以及Org.Lett.2004,6,3521.)可以预见在水相中该反应氘代率不高；另一方面，众所周知，次磷酸或者亚磷酸的P-H键可以和D2O发生可逆的交换反应生成P-D键，这一交换反应也被用于从H3PO2制备D3PO2，如Oshima(Bull.Chem.Soc.Jpn.,2001,74,225)利用极强酸性条件(DCl/D2O，pH小于1)下NaH2PO2与D2O的H-D交换现场制备D3PO2。同样D3PO2也会由于H-D交换反应的存在和H2O发生交换生成H3PO2或HD2PO2。因此同样可以预见H2O的引入会导致D3PO2参与的自由基氘代反应的氘代率严重下降(J.Org.Chem.2015,80,10025以及J.Phys.Chem.1964,68,544)。所以已报道的氘代次磷酸(D3PO2)或其盐参与的氘代方法均需严格避免水(1H2O)的存在，且需消耗大量氘水，因而也导致操作不易，经济性较差。
技术实现思路
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术的目的在于提供一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其中通过对构建反应体系的原料种类进行研究和改进，采用如式(II)所示的含磷-氘键物料为氘源，与现有技术相比能够有效解决氘代化合物制备过程中反应条件严苛、所采用的氘源严重过量、反应需严格无水(1H2O)和/或反应需要在氘代溶剂中进行的问题。本专利技术利用含磷-氘键的化合物为氘源，并优选通过自由基引发剂引发，可以实现有机卤代化合物、重氮化合物、黄原酸酯类(Xanthate)化合物等的还原氘代反应，反应条件简单可控、操作便捷、成本低、底物适用性好、产率及氘代率高。与现有技术相比，该标记反应简单、安全，可以在包括水(1H2O)在内的非氘代溶剂中高效进行，使用的氘源可以是当量的。为实现上述目的，按照本专利技术，提供了一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，该方法所基于的化学反应方程式如下：是将如式(I)所示的化合物、如式(II)所示的含磷-氘键的物料与引发剂、碱及溶剂混合反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；其中，所述溶剂为水(1H2O)，或者为水(1H2O)与有机溶剂构成的混合溶剂；R1选自烷基、芳香基、酰基中的至少一种；X选自碘原子、溴原子、氯原子、重氮基、黄原酸酯基中的至少一种；Z选自氧原子、硫原子中任意一种；R2、R3独立的选自氘原子、烷基、芳香基、羟基、烷氧基、酚基、氧负离子O-中的至少一种；D为氘原子。作为本专利技术的进一步优选，在水1H2O与有机溶剂构成的混合溶剂中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的至少一种。作为本专利技术的进一步优选，所述反应的具体反应历程如下：具体是如式(I)所示的化合物在自由基引发剂作用下发生还原反应产生如式(IV)所示的自由基，该自由基进一步获取如式(II)所示的含磷-氘键的物料中的氘原子从而得到如式(III)所示的还原氘代化合物。作为本专利技术的进一步优选，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料包括氘代次磷酸(D3PO2)类化合物、氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物、氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物、氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物中的至少一种，其中，所述氘代次磷酸(D3PO2)类化合物包括氘代次磷酸(D3PO2)、氘代次磷酸无机盐、氘代次磷酸有机盐、氘代次磷酸酯中的至少一种；所述氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物包括氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)、氘代硫代次磷酸无机盐、氘代硫代次磷酸有机盐、氘代硫代次磷酸酯中的至少一种；所述氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物包括氘代亚磷酸(D3PO3)、氘代亚磷酸无机盐、氘代亚磷酸有机盐、氘代亚磷酸酯中的至少一种；所述氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物包括氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)、氘代硫代亚磷酸无机盐、氘代硫代亚磷酸有机盐、氘代硫代亚磷酸酯中的至少一种。作为本专利技术的进一步优选，所述无机盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐、中的至少一种；所述有机盐为胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类盐以及其他氮杂环类盐中的至少一种；所述氘代次磷酸酯包括氘代次磷酸烷基醇酯，氘代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代次磷酸甲酯、氘代次磷酸苯酚酯、二苯基氘代氧膦(DP(＝O)Ph2)；所述氘代硫代次磷酸酯为氘代硫代次磷酸烷基醇酯，氘代硫代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代硫代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代硫代次磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，该方法所基于的化学反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，该方法所基于的化学反应方程式如下：



是将如式(I)所示的化合物、如式(II)所示的含磷-氘键的物料与引发剂、碱及溶剂混合反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；
其中，所述溶剂为水(1H2O)，或者为水(1H2O)与有机溶剂构成的混合溶剂；R1选自烷基、芳香基、酰基中的至少一种；X选自碘原子、溴原子、氯原子、重氮基、黄原酸酯基中的至少一种；Z选自氧原子、硫原子中任意一种；R2、R3独立的选自氘原子、烷基、芳香基、羟基、烷氧基、酚基、氧负离子O-中的至少一种；D为氘原子。


2.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，在水1H2O与有机溶剂构成的混合溶剂中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的至少一种。


3.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述反应的具体反应历程如下：



具体是如式(I)所示的化合物在自由基引发剂作用下发生还原反应产生如式(IV)所示的自由基，该自由基进一步获取如式(II)所示的含磷-氘键的物料中的氘原子从而得到如式(III)所示的还原氘代化合物。


4.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料包括氘代次磷酸(D3PO2)类化合物、氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物、氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物、氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物中的至少一种，其中，
所述氘代次磷酸(D3PO2)类化合物包括氘代次磷酸(D3PO2)、氘代次磷酸无机盐、氘代次磷酸有机盐、氘代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物包括氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)、氘代硫代次磷酸无机盐、氘代硫代次磷酸有机盐、氘代硫代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物包括氘代亚磷酸(D3PO3)、氘代亚磷酸无机盐、氘代亚磷酸有机盐、氘代亚磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物包括氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)、氘代硫代亚磷酸无机盐、氘代硫代亚磷酸有机盐、氘代硫代亚磷酸酯中的至少一种。


5.如权利要求4所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述无机盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐、中的至少一种；
所述有机盐为胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类盐以及其他氮杂环类盐中的至少一种；
所述氘代次磷酸酯包括氘代次磷酸烷基醇酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：万谦，宋泽金，曾静，孟令奎，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42