一种抗真菌滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术属于高分子化学、生物医用材料与药学技术领域，公开一种抗真菌滴眼液及其制备方法。百分比以g/mL计，滴眼液由下述原料制备而成：滴眼液药物0.1~1%、高分子接枝共聚物0.5~10%、pH调节剂和渗透压调节剂，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝聚合物为壳聚糖‑g‑（环糊精+3,4‑二羟基苯基丙酸）。本发明专利技术显著地降低了临床常用滴眼液的高药物浓度，极大地降低药物带来的副作用；本发明专利技术滴眼液，延长载体及药物在眼表的滞留时间，进而缩短病人的给药频率以及给药次数；本发明专利技术滴眼液在体外有优异的抗菌效果，而且体内展现出优异临床一线用药（伏立康唑）的疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种抗真菌滴眼液及其制备方法
本专利技术属于高分子化学、生物医用材料与药学
，具体涉及一种抗真菌滴眼液及其制备方法。
技术介绍
真菌性角膜炎(Fungalkeratitis)由真菌引起的角膜感染性眼科疾病，致盲率高，目前在发展中国家发病率逐年升高。引起真菌性角膜炎的主要诱因是创伤后感染。若未能快速有效地治愈真菌性角膜炎可能会逐渐发展为角膜穿孔甚至眼内炎，这种情况发生率高达50％。因此，在确诊后采取有效措施防止进一步恶化至关重要。但有效的市售抗真菌剂较少，且眼内的两大屏障（泪膜屏障和角膜屏障）迫切寻求更有效的眼科制剂来治愈真菌性角膜炎。近年来，不断地将生物材料应用在眼部药物递送克服眼内屏障来增加病灶部位的药物浓度。虽然有一些配方已经应用于临床，如乳膏、凝胶、接触镜等，但滴眼液仍然是最普遍、最广泛的用来治疗眼前节相关疾病的手段。在局部给药过程中，患者的依从性是整个疾病治疗的关键因素。为了达到药物治疗效果，频繁多次给予高剂量的滴眼剂通常会带来严重的副作用和眼部不适，例如暂时性视力模糊和慢性损伤，并进一步导致患者较差的依从性。现有临床常用抗真菌滴眼液，在治疗时所需药物浓度偏高，滞留时间短，给药频率及给药次数偏高，大大降低了病人的依从性。
技术实现思路
为克服现有技术中存在的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种能够延长滴眼液滞留时间、降低给药频率及给药次数、增加病人依从性的抗真菌滴眼液及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种抗真菌滴眼液，百分比以g/mL计，滴眼液由下述原料制备而成：滴眼液药物0.1~1%、高分子接枝共聚物0.5~10%、pH调节剂和渗透压调节剂，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝聚合物为壳聚糖-g-（环糊精+3,4-二羟基苯基丙酸），pH调节剂调节滴眼液的pH至4.3-6.5，渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压至330±3.2mOsm/kg。较好地，所述滴眼液药物为抗真菌药物或免疫抑制剂。较好地，所述抗真菌药物为益康唑。较好地，高分子接枝共聚物中，环糊精的接枝率为20~80%，3,4-二羟基苯基丙酸的接枝率为1-15%。较好地，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。所述抗真菌滴眼液的制备方法：首先，称取高分子接枝聚合物，加入溶解当量的注射用水，搅拌至完全溶解；然后，称量滴眼液药物加入到上述溶液中，并搅拌至完全溶解；最后，加注射用水定容，添加pH调节剂和渗透压调节剂调节pH及渗透压，灭菌，即得所需滴眼液。壳聚糖-g-（环糊精+3,4-二羟基苯基丙酸）（简称CS-g-（CD+HCA））可按现有技术制备，包括以下步骤：S1.合成CD-COOH（单羧基化环糊精）：加入氯乙酸钠（ClCH2COONa）在碱性条件下定量单羧基化环糊精（CD）的羟基，之后加入盐酸（HCl）调节pH进行酸化；S2.合成CS-g-CD：将单羧基化的环糊精通过酰胺化反应，控制反应的投料比，接枝到壳聚糖主链上，合成不同接枝率的CS-g-CD；S3合成CS-g-（CD+HCA）：将3,4-二羟基苯基丙酸（HCA）通过酰胺化反应，控制反应的投料比，接枝到壳聚糖主链上，合成不同接枝率的CS-g-（CD+HCA）；详细的步骤为：S1.合成CD-COOH：称量CD和NaOH，用注射用水溶解后，加入对应量的ClCH2COONa，在50℃下油浴反应5h；之后用盐酸调节体系pH至6-7，滴加到过量的有机溶剂中，过滤收集沉淀物，并干燥得到CD-COOH；S2.合成CS-g-CD：称量CD-COOH和NHS，用注射用水溶解后置换空气，4℃水浴2h后，加入EDC，4℃水浴反应2h；N2氛围下，加入壳聚糖，室温下反应24h；离心、过滤、透析、冻干得到CS-g-CD；S3.合成CS-g-（CD+HCA）：称量CS-g-CD和NHS，用注射用水溶解后置换空气，4℃水浴2h后，加入EDC，4℃水浴反应2h；N2氛围下，加入HCA，室温下反应24h；离心、过滤、透析、冻干得到CS-g-（CD+HCA）。本专利技术的有益效果：本专利技术显著地降低了临床常用滴眼液的高药物浓度，极大地降低药物带来的副作用；本专利技术滴眼液，延长载体及药物在眼表的滞留时间，进而缩短病人的给药频率以及给药次数；抗菌结果表明：本专利技术滴眼液在体外有优异的抗菌效果，而且体内展现出优异临床一线用药（伏立康唑）的疗效。附图说明图1：CS，CS-g-CD以及CS-g-（CD+HCA）的1HNMR谱图。图2：角膜离体透过性实验。图3：角膜（a）和房水（b）中的药代动力学实验结果。图4：体外抗真菌实验结果。图5：体内抗真菌实验结果。具体实施方式在下面具体实施例的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。实施例1—高分子接枝共聚物的合成高分子接枝共聚物，其分子式为：CS-g-（CD+HCA）。合成路线为：合成步骤：S1.合成CD-COOH：先将9.73gα-CD和7.2gNaOH放入烧瓶中，用30mL注射水溶解；加入1.165gClCH2COONa，50℃下油浴反应5h；用盐酸调节溶液的pH为6-7之间，将产物滴加到过量的丙酮中进行沉淀处理，4℃冷冻后，抽滤，收集沉淀物并真空干燥24h得到白色粉末：单羧基化环糊精（缩写为：CD-COOH）；S2.合成CS-g-CD：将CD-COOH（3.093g，3mmol）和NHS（0.379g，3.3mmol）置于配有磁力搅拌棒的烧瓶中，用180mL注射用水溶解，置换3次空气，烧瓶置于4℃水浴中反应2h，加入EDC（0.63g，3.3mmol），4℃下反应2h；在磁力搅拌、N2保护下加入0.587g的壳聚糖（CS），室温反应24h后；注射用水透析三天，冷冻得到CS-g-CD（缩写为：CC）；S3.合成CS-g-（CD+HCA）：将CS-g-CD（4.59g）和NHS（133.8mg，1.162mmol）置于配有磁力搅拌棒的烧瓶中，用300mL注射用水溶解，置换3次空气，烧瓶置于4℃水浴中反应2h，加入EDC（171.4mg，0.894mmol），4℃下反应2h；在磁力搅拌、N2保护下加入HCA（147.9mg，0.813mmol），室温反应24h后；注射用水透析三天，冷冻得到CS-g-(CD+HCA)（缩写为：CCH）。S1-S3中CS、CC和CCH的1HNMR谱图见图1。在CC的谱图中，3.3-4.0ppm的峰是壳聚糖重复单元的特征峰（3.6-4.0ppm）和环糊精的特征峰（3.3-3.8ppm）的总和；4.9-5.0ppm的峰归属于羧基化CD上的亚甲基氢（-OCH2-）；1.8-2.0ppm的峰归属于壳聚糖的甲基（-CH3）；2.7-2.9ppm的峰归属于壳聚糖主链上残基的特征峰（-CH2OH）本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗真菌滴眼液，其特征在于：百分比以g/mL计，滴眼液由下述原料制备而成：滴眼液药物0.1~1%、高分子接枝共聚物0.5~10%、pH调节剂和渗透压调节剂，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝聚合物为壳聚糖-g-（环糊精+3,4-二羟基苯基丙酸），pH调节剂调节滴眼液的pH至4.3-6.5，渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压至330 ± 3.2 mOsm/kg。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌滴眼液，其特征在于：百分比以g/mL计，滴眼液由下述原料制备而成：滴眼液药物0.1~1%、高分子接枝共聚物0.5~10%、pH调节剂和渗透压调节剂，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝聚合物为壳聚糖-g-（环糊精+3,4-二羟基苯基丙酸），pH调节剂调节滴眼液的pH至4.3-6.5，渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压至330±3.2mOsm/kg。


2.如权利要求1所述的抗真菌滴眼液，其特征在于：所述滴眼液药物为抗真菌药物或免疫抑制剂。


3.如权利要求2所述的抗真菌滴眼液，其特征在于：所述抗真菌药物为益康唑。

【专利技术属性】
技术研发人员：李景果，石刘奇，栗占荣，张俊杰，祝磊，
申请(专利权)人：河南省人民医院，
类型：发明
国别省市：河南;41