用于治疗眼睛的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及包含一种或多种具有视黄醇样活性和特性的提取物和/或化合物的组合物以及使用所述组合物治疗眼睛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛的组合物和方法
本专利技术涉及包含一种或多种具有视黄醇样活性和特性的提取物和/或化合物的组合物以及使用所述组合物治疗眼睛的方法。
技术介绍
“干眼是眼部表面的多因素疾病，其特征在于泪膜内稳态丧失，并且伴有眼部症状，其中泪膜不稳定性和高渗透压、眼部表面炎症和损伤以及感觉神经异常起到病因作用。”Craig,J.P.等人，“TFOSDEWSII定义和分类报告”，OculSurf.2017；第15卷第276–283页。干眼可由泪液形成异常或不足以及粘蛋白分泌不足(即，干燥角膜结膜炎)引起。干眼症可表现为各种潜在疾病的结果，诸如损害泪腺(即，产生泪液)的自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮以及系统性硬化症和结节病。在眼睛手术(诸如手术)之后也可引发干眼。据估计干眼在美国影响超过一千三百万人。无论下面的病理如何，干眼通常涉及眼前泪膜的快速分解，从而导致暴露的外表面脱水。需要正常的泪液形成以保持角膜和结膜湿润，并且这继而有助于防止两者的溃疡，以及保持角膜透明性。此外，泪液有利于眼睑在眼睛表面上的运动(例如，眨眼)以及外来将物质从眼睛移除。泪液通常还包含可用于预防眼睛感染的溶菌酶。干眼可与眼睛中的轻微不适至严重疼痛相关联。当干眼症长时间出现时，其可引起视力模糊、砂砾感和/或灼热感以及瘙痒。如果允许病症持续而不进行治疗，则其可进一步导致角膜溃疡和/或疤痕形成。干眼症包括眼睛疼痛或疲劳、眨眼频率增加以及眼部充血。此外，细菌可通过刮痕进入并引起感染，并且如果刮痕足够深，则其甚至可影响人的视力。除了眼睛疲劳，干眼的原因还包括干燥综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、烧伤和眼睛损伤，以及降压药物、镇定剂、用于治疗青光眼的滴眼液和其他此类药物的副作用。滴眼液是治疗干眼的有效方法。此类滴眼液通常包括干眼症治疗活性物质-此类滴眼液中的常见活性物质为透明质酸。透明质酸是生物衍生的大分子物质，具有极高的保水率和特性，诸如高粘弹性、良好的增稠特性和良好的成线能力，并且已在用于治疗各种皮肤问题等的局部用试剂中用作湿润剂。在干眼由干燥综合征引起的情况下，其中在整个身体上观察到干燥，施用包含透明质酸的滴眼液是有效的。然而，当作为滴眼液滴注时，透明质酸在角膜上具有相对短的停留时间，因此透明质酸的影响仅持续约2或3小时，这意味着患者必须更频繁地施用滴眼液(例如每天5至10次)。透明质酸(HA)由眼中的角膜上皮细胞产生。值得注意的是，研究发现较年轻人群的角膜中的透明质酸浓度比较老人群显著更高。(参见Pacella，E.、Pascella，F.、DePaolis，G.等人，人角膜中的糖胺聚糖：年龄相关的变化，Ophthalmol.EyeDis.7:1-5,2015)。透明质酸也可用于一般伤口愈合，并且对于整体眼睛健康维护是必不可少的。因此，需要将会促进和/或改善透明质酸从角膜中和/或在角膜中的产生和/或释放的眼科药物组合物。本专利技术人已发现具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物，其可诱导、促进和/或改善透明质酸从角膜中和/或在角膜中的产生/释放/递送/排泄。因此，本专利技术的方面涉及包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物以诱导、促进和/或改善透明质酸盐从角膜中和/或在角膜中的产生/释放/递送/排泄的组合物。本专利技术的另一方面涉及包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物的组合物，其诱导、促进和/或改善透明质酸从角膜中和/或在角膜中的产生/释放/递送/排泄，该组合物可施用给泪液中透明质酸浓度低于10(或约10)纳克/毫克蛋白质、任选地低于15(或约15)纳克/毫克蛋白质、任选地低于20(或约20)纳克/毫克蛋白质或任选地低于25(或约25)纳克/毫克蛋白质的患者，使得透明质酸在其泪液中的浓度升至(或，使其达到)等于或大于10(或约10)纳克/毫克蛋白质、任选地等于或大于15(或约15)纳克/毫克蛋白质、任选地等于或大于20(或约20)纳克/毫克蛋白质、任选地等于或大于25(或约25)纳克/毫克蛋白质、任选地等于或大于30(或约30)/毫克蛋白质、任选地等于或大于35(或约35)纳克/毫克蛋白质、任选地等于或大于40(或约40)纳克/毫克蛋白质或任选地等于或大于45(或约45)纳克/毫克蛋白质至100(或约100)纳克/毫克蛋白质、任选地90(或约90)纳克/毫克蛋白质、任选地80(或约80)纳克/毫克蛋白质、任选地70(或约70)纳克/毫克蛋白质或任选地60(或约60)纳克/毫克蛋白质。在某些实施方案中，将由具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物产生的患者泪液中的透明质酸的上述浓度保持至多至少约2小时，任选地约4小时、任选地约6小时、任选地约8小时、任选地约10小时、任选地约12小时或任选地约12至约24小时。使用Dreyfuss方法(下文定义中所述)来测定上文详述的透明质酸浓度。因此，本专利技术的另一方面涉及包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的用于治疗干眼的化合物和/或提取物的组合物。本专利技术的另一方面涉及通过施用组合物来预防和/或治疗(例如，减少)与干眼相关联的以及/或者由透明质酸从角膜中和/或在角膜中的减少或低水平产生/释放/递送/排泄引起的眼症状的方法，该组合物包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物。本专利技术的另一方面涉及通过施用组合物来促进患者的眼睛中和/或眼睛上的伤口(例如，不与干眼相关联的眼部创伤、术后手术或非特异性伤口)愈合或增加愈合速率的方法，该组合物包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物，(即，增加透明质酸从角膜中和/或在角膜中的产生/释放/递送/排泄，在某些实施方案中，超过在未施用包含安全且有效量的一种或多种具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物的组合物的情况下由此类患者产生的透明质酸的浓度水平)。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗眼睛的组合物，该组合物包含：i)用于治疗眼睛的安全且有效量的具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物，所述化合物和/或提取物选自以下中的一种或多种：来自山油柑(Acronychia)属、斜蕊樟(Licaria)属、金盏花(Calendula)属和/或胡卢巴(Trigonella)属的植物提取物或提取物来源；放线菌(Actinomyces)属的细菌提取物或提取物来源；以及式(I)的化合物：其中-虚线表示单键或双键；任选地所述虚线中的一者为双键；R1表示H，包含1至20个碳原子的直链、环状或支链的饱和或不饱和碳化链；R2表示包含1至20个碳原子的直链、环状成环的或支链的饱和或不饱和碳化链；任选地甲基(-CH3)或亚甲基(＝CH2)部分；包含1至20个碳原子、任选地1至10个碳原子、任选地6个碳原子的直链、成环的或支链的饱和或不饱和碳化链；任选地芳族本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗眼睛的组合物，包含：/ni) 用于治疗眼睛的安全且有效量的具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物，所述化合物和/或提取物选自以下中的一种或多种：来自山油柑属、斜蕊樟属、金盏花属和/或胡卢巴属植物的植物提取物或提取物来源；放线菌属的细菌提取物或提取物来源；以及式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180727 US 62/703939;20190723 US 16/5191451.一种用于治疗眼睛的组合物，包含：
i)用于治疗眼睛的安全且有效量的具有视黄醇样特性和/或有益效果的化合物和/或提取物，所述化合物和/或提取物选自以下中的一种或多种：来自山油柑属、斜蕊樟属、金盏花属和/或胡卢巴属植物的植物提取物或提取物来源；放线菌属的细菌提取物或提取物来源；以及式(I)的化合物：



其中-
虚线表示单键或双键；任选地所述虚线中的一者为双键；
R1表示H，包含1至20个碳原子的直链、环状或支链的饱和或不饱和碳化链；
R2表示包含1至20个碳原子的直链、环状成环的或支链的饱和或不饱和碳化链；任选地甲基（-CH3）或亚甲基（=CH2）部分；包含1至20个碳原子、任选地1至10个碳原子、任选地6个碳原子的直链、成环的或支链的饱和或不饱和碳化链；任选地芳族部分、任选地苯基部分；任选地2-甲基丙-1,3-二烯，
ii)眼科上可接受的载体。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中具有视黄醇样特性和/或有益效果的所述化合物和/或提取物是来自山油柑属和/或斜蕊樟属植物的植物提取物或提取物来源。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中具有视黄醇样特性和/或有益效果的所述化合物和/或提取物是来自山油柑属植物的植物提取物或提取物来源。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中来自山油柑属植物的所述植物提取物或提取物来源选自由以下项组成的组：Acronychiaaberrans、酸山油柑（Acronychiaacidula）、Acronychiaacronychioides、Acronychiaacuminate、Acronychiabaeuerlenii、Acronychiachooreechillum、Acronychiacrassipetala、Acronychiaeungellensis、Acronychiaimperforate、Acronychialaevis、Acronychialaurifolia、Acronychialittoralis、Acronychiaoblongifolia、Acronychiaoctandra、Acronychiaparviflora、Acronychiapauciflora、Acronychiapedunculata、Acronychiapubescens、山油柑物种（BataviaDowns）、Acronychiasuberosa、Acronychiavestita、Acronychiawilcoxiana，以及它们中的两种或更多种的组合。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中来自山油柑属植物的所述植物提取物或提取物来源是酸山油柑。


6.根据权利要求2所述的组合物，其中山油柑属和/或斜蕊樟属的所述植物提取物包含按所述提取物的重量计约1%至约20%的式II的化合物



其中：
R1选自由以下项组成的组：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基和C3-C8环烷基或芳基；
R2选自由以下项组成的组：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或芳基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-OC3-C8环烷基或芳基、硫醇、-SC1-C6烷基、-SC2-C6烯基、-SC2-C6炔基、-SC3-C8环烷基或芳基、-NR4C1-C6烷基、-NR4C2-C6烯基、-NR4C2-C6炔基和-NR4C3-C8环烷基或芳基；
R3选自-CO2H、-CO2R4或羧基基团的等排等效物，其中R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或芳基；并且
Y为-(CH2-CH2)-、-(CH═CH)-或-(C═C)-。


7.根据权利要求6所述的组合物，山油柑属和/或斜蕊樟属的所述植物提取物包含按所述提取物的重量计约1%至约20%的式II的化合物



其中：
R1选自由以下项组成的组：C5-C16烷基、C5-C16烯基和C5-C16炔基，更优选地C5-C16烯基，包括例如法尼基；
R2选自由以下项组成的组：氢、羟基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-OC3-C8环烷基，更优选地氢、羟基、-OC1-C6烷基，甚至更优选地氢或-OC1-C3烷基；
R3选自-CO2H、-CO2R4，其中R4为C1-C6烷基，或羧基基团的等排等效物；并且
Y为-(CH2-CH2)-或-(CH═CH)-。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述式(II)的化合物是酸或烷基酯的形式，所述酸或烷基酯选自3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸、3-(4-法尼基氧基-3-羟基苯基)-丙酸、3-(4-法尼基氧基-3-甲氧基苯基)-丙酸、它们的烷基酯以及它们中的两种或更多种的组合。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中可用于本发明的所述式II的化合物是3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯。


10.根据权利要求2所述的组合物，其中具有视黄醇样特性和/或有益效果的所述化合物和/或提取物是来自斜蕊樟属植物的植物提取物或提取物来源。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中来自斜蕊樟属植物的所述植物提取物或提取物来源选自由以下项组成的组：Licariavernicosa、Licariabrittoniana、Licariacanella、Licariacubensis、Licar...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文华丁，K·马哈茂德，R·帕萨，拜明岐，K·T·霍列娃，
申请(专利权)人：强生外科视力公司，
类型：发明
国别省市：美国;US