吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途。具体而言，本发明专利技术提供了一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的TGFβR1抑制活性及较高的选择性，可以作为高效且高选择性的TGFβR1抑制剂，具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。具有抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
[0001]相关申请的引用
[0002]本专利技术要求2019年10月22日在中国提交的，名称为“吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途”、申请号为201911008123.9的专利技术专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。


[0003]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种具有TGFβR1抑制活性的吡唑并环类化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。

技术介绍

[0004]转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β超家族包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶TGFβR1和TGFβR2进行信号转导(ACS Med.Chem.Lett.,2018,9,1117)。
[0005]Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被TGFβR1识别和结合。活化的TGFβR1进一步磷酸化Smad2/Smad3蛋白，后者再进一步与Smad4结合，以形成异源三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用来调节靶基因的转录(Nature,2003,425,577)。只要TGF-β/Smads信号通路的任一环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常(PNAS,2019,116,9166)。
[0006]TGF-β信号通路在包括癌症在内的许多疾病中失调，胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌和头颈部癌细胞系和肿瘤组织中的TGFβR1蛋白水平显著升高。TGF-β信号通路的活化在肿瘤基质中引专利技术显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，TGF-β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间质转化以及提高对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(Nat.Neurosci.,2014,17,943)。
[0007]目前，针对TGF-β信号通路中关键靶点TGFβR1的抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO 02/094833 A1、WO 2009/150547 A1、WO 2017/035118 A1、WO 2018/019106 A1等。但本领域仍然亟需新的TGFβR1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的TGFβR1抑制剂。

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的问题
[0009]本专利技术通过大量的研究，意外地发现了一种吡唑并环类化合物及其对应的制备方法，该类化合物可以显著抑制TGFβR1的活性，并且在TGFβR1和TGFβR2之间具有良好的选择
性，其作为TGFβR1抑制剂可用于治疗至少部分由TGF-β信号通路介导的增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是至少部分由TGFβR1介导的疾病，如癌症，例如肝癌。
[0010]用于解决问题的方案
[0011]第一方面，本专利技术提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，
[0012][0013]其中，
[0014]每一个X各自独立地选自-CH＝、-CH
2-、-NH-和-N＝，且满足价键要求；
[0015]n为0、1或2；
[0016]当n为0时，为单键；当n为1时，为单键或双键；当n为2时，两个X之间的键和各自独立地为单键或双键，且不同时为双键；
[0017]R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；
[0018]R4在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；
[0019]R2选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；
[0020]R5在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一或多个R7取代；
[0021]R3选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；
[0022]R6在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
、-C(＝O)NR
b
R
c
、-S(＝O)
q
R
a
和-S(＝O)
q
NR
b
R
c
，q为1或2，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一或多个R7取代；
[0023]R7在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
；
[0024]R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；
[0025]R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基，或者R
b
和R
c...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每一个X各自独立地选自-CH＝、-CH
2-、-NH-和-N＝，且满足价键要求；n为0、1或2；当n为0时，为单键；当n为1时，为单键或双键；当n为2时，两个X之间的键和各自独立地为单键或双键，且不同时为双键；R1选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R4取代；R4在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；R2选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R5取代；R5在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一或多个R7取代；R3选自C
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述C
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个R6取代；R6在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
、-C(＝O)NR
b
R
c
、-S(＝O)
q
R
a
和-S(＝O)
q
NR
b
R
c
，q为1或2，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基或3-8元杂环烷基任选地被一或多个R7取代；R7在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C(＝O)R
a
、-C(＝O)OR
a
和-C(＝O)NR
b
R
c
；R
a
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；R
b
和R
c
在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基，或者R
b
和R
c
与其所连接的原子一起形成3-7元环；所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式I-1结构的化合物或其药学上可接受的形式，
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式I-2结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式I-3结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其为具有式I-4结构的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，宋帅，张毅涛，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：