18/19制造技术

本发明专利技术涉及一种肿瘤靶向诊断治疗一体化药物化合物，尤其涉及一种

【技术实现步骤摘要】
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种肿瘤靶向诊断治疗一体化药物化合物，尤其涉及一种
18/19
F标记的PSMA阳性肿瘤靶向诊断治疗一体化特异性小分子药物偶联物、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤，是全球发病率第二高的男性肿瘤。近年来前列腺癌发病率及检出率逐年升高，因病死亡率也逐年升高，一个严峻的事实是多数的初诊患者已局部进展或远处转移，丧失了根治性治疗的机会，因此如何治疗晚期患者是目前前列腺癌治疗研究领域的关键问题之一。
[0003]对于中晚期转移性前列腺癌，去势治疗是目前最常应用的治疗手段之一。但去势治疗的平均有效治疗时间仅为12
‑
18月，大部分患者最终会对去势治疗抵抗，进展为去势抵抗性前列腺癌。目前针对去势抵抗性前列腺癌，可以给患者带来生存期延长的治疗主要是应用新型内分泌治疗(阿比特龙或恩杂鲁胺)或多西他赛化疗。但是前者价格昂贵，不易为患者广泛接受。多西他赛化疗是目前公认有效的化疗方案，但作为传统的肿瘤化疗方法，其应用为全身治疗，不具有肿瘤靶向特异性，在杀死癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，引起全身毒性不良反应，如恶心呕吐、口干舌燥、食欲缺乏、手脚麻木、毛发脱落、血细胞减少等等，导致患者生存质量普遍下降，甚至因不能耐受而被迫中止治疗。此外，由于化疗药物最终输送进入肿瘤组织的效率往往不高，所以其肿瘤抑制疗效也有一定限制；同时还存在因病人个体差异等因素产生超敏或无效现象导致治疗失败的情况发生。
[0004]因此，研究开发新的化疗药物或治疗策略，以期达到具有肿瘤特异性靶向识别、抑瘤效率高、毒副反应小且合成方便、性价比高的优点的新型化疗药物，是当前去势抵抗性前列腺癌诊疗及临床研究中需要迫切解决的科学问题之一。
[0005]近年来，肿瘤靶向治疗凭借其可通过靶标肿瘤组织特异性的分子标志物将药物直接输送至肿瘤细胞，有效控制减小药物毒副作用，显著提高肿瘤组织内药物输送效率等优点，成为肿瘤研究领域的热点方向之一。其中小分子药物偶联物(small
‑
molecule drug conjugates,SMDCs)通过化学方法把高活性的效应药物和一些能选择性地结合肿瘤细胞表面特异性受体的小分子配体偶联，其具有分子量小，非免疫原性，易于合成、成本低等先天优势，且可有效提高效应分子对肿瘤细胞的靶向性。
[0006]前列腺特异性膜抗原PSMA(prostate
‑
specific membrane antigen)是一种独特的细胞表面II型跨膜糖蛋白，膜外段有结合位点，与相关配体结合后具有明显强化的细胞内化活性。PSMA在几乎所有前列腺癌中阳性表达，且表达量随着肿瘤分期及分级的增加而增加，在晚期和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中表达明显增加。PSMA的这种独特表达和与配体结合后的内化活性特征使其成为前列腺癌重要、理想的特异性标志物，用以作为可靠的靶向分子影像和精准治疗的细胞外靶标。以PSMA为靶标研究开发前列腺癌靶向小分子药物偶联物以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌具有充分的理论可行性和实践应用前景。
[0007]在肿瘤靶向治疗相关研究快速进展的同时，研究人员又将其进一步发展完善，提出了一个新的肿瘤治疗概念，肿瘤诊断治疗一体化(Theranostics)。诊断治疗一体化是把诊断和治疗结合起来，将诊断试剂和治疗试剂整合在一个系统内，同时实现影像诊断与治疗的效果。此种治疗策略在个体化给药领域起到重要的作用，既能有效提高药物的生物利用度及靶向性从而提高抗肿瘤活性并降低其毒性；同时影像诊断辅助可将药物体内传递过程可视化，便于了解药物的体内分布；还可以收集治疗前后疾病状态的信息并指导进一步用药，实现肿瘤治疗效果的实时监控及个体化给药。肿瘤靶向诊断治疗一体化已成为生物医学研究领域中的一个重要新兴分支，这种以多功能诊疗剂构建的集影像诊断和靶向治疗为一体的新技术，有望在未来人类肿瘤或其他重大疾病的诊断和治疗中发挥重要作用，具有良好的应用前景，是当前国际生物医学研究的热点和前沿领域。

技术实现思路

[0008]基于前列腺癌临床诊疗迫切需求，结合以上肿瘤研究领域新思路及策略，本专利技术的目的在于：
①
利用PSMA靶向小分子配体，将高毒性杀伤作用的DM1药物靶向输送至PSMA阳性前列腺癌细胞中，预期达到有效杀伤相对耐药的去势抵抗型前列腺CRPC细胞的作用，同时有效控制减小DM1全身毒副作用，提高病人耐受性；
②
在此基础上引入肿瘤诊断治疗一体化模式，利用分子影像诊断辅助将药物体内传递过程可视化，预测患者疗效，了解药物体内分布，实现肿瘤治疗效果的实时监控及个体化给药，实现诊疗一体化。
[0009]本专利技术的技术方案是提供
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特殊之处在于：包括PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元，PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元通过linker连接；
[0010]在诊断时，PET/CT成像单元为
18
F
‑
FB，其化学结构如下：
[0011][0012]在治疗时，将
18
F
‑
FB换用与其对应的无放射性的单元
19
F
‑
FB，其化学结构如下：
[0013][0014]进一步地，所述linker为PEG
n
，n＝3
‑
12，其化学结构如下：
[0015][0016]进一步地，所述PSMA靶向分子为Lys
‑
Urea
‑
Glu，其化学结构如下：
[0017][0018]进一步地，所述细胞毒性药物为DM1，其化学结构如下：
[0019][0020]进一步地，
18/19
F标记的PSMA靶向诊断治疗一体化特异性小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的化学结构如下：
[0021][0022]进一步地，上述结构中n＝4。
[0023]本专利技术还提供一种
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特殊之处在于：通过linker将PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元连接；
[0024]在诊断时，PET/CT成像单元为
18
F
‑
FB，其化学结构如下：
[0025][0026]在治疗时，将
18
F
‑
FB换用与其对应的无放射性的单元
19
F
‑
FB，其化学结构如下：
[0027][0028]进一步地，所述linker为PEG
n cha本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：包括PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元，PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元通过linker连接；在诊断时，PET/CT成像单元为
18
F
‑
FB，其化学结构如下：在治疗时，将
18
F
‑
FB换用与其对应的无放射性的单元
19
F
‑
FB，其化学结构如下：2.根据权利要求1所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：所述linker为PEG
n
，n＝3
‑
12，其化学结构如下：3.根据权利要求2所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：所述PSMA靶向分子为Lys
‑
Urea
‑
Glu，其化学结构如下：4.根据权利要求3所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：所述细胞毒性药物为DM1，其化学结构如下：5.根据权利要求4所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：其化学结构如下：
6.根据权利要求5所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于：n＝4。7.
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特征在于：通过linker将PSMA靶向分子、细胞毒性药物及PET/CT成像单元连接；在诊断时，PET/CT成像单元为
18
F
‑
FB，其化学结构如下：在治疗时，将
18
F
‑
FB换用与其对应的无放射性的单元
19
F
‑
FB，其化学结构如下：8.根据权利要求7所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特征在于：所述linker为PEG
n chain(n＝3
‑
12)，其化学结构如下：9.根据权利要求8所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特征在于：所述PSMA靶向分子为Lys
‑
Urea
‑
Glu，其化学结构如下：10.根据权利要求9所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特征在于：所述细胞毒性药物为DM1，其化学结构如下：
11.根据权利要求10所述的
18/19
F标记的PSMA靶向诊疗一体化小分子药物偶联物制备方法，其特征在于，
18/19
F标记的PSMA靶向诊断治疗一体化特异性小分子药物偶联物的化学结构如下：制备方法包括以下步骤：
19
F模态药物
19
F
‑
FB
‑
DM1
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu的合成步骤1、tert
‑
butylacetate
‑
PEG
n
‑
N3的合成；在含PEG
n
‑
N3的叔丁醇溶液中加入叔丁醇钾，N2环境下搅拌；然后加入溴乙酸叔丁酯，加热搅拌；再添加叔丁醇钾和溴乙酸叔丁酯，搅拌直至PEG
n
‑
N3完全消耗；减压蒸发溶剂；纯化干燥后得到浅黄色油状物；步骤2、N3‑
PEG
n
‑
CO2H的合成；将tert
‑
butylacetate
‑
PEG
n
‑
N3溶解在二恶烷和浓HCl的混合物中，室温搅拌过夜；减压蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发，得到N3‑
PEG
n
‑
CO2H；步骤3、N3‑
PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu的合成；向含N3‑
PEG
n
‑
CO2H的DMF溶液中加入DIPEA和HBTU，室温搅拌；然后将Lys
‑
Urea
‑
Glu加入上述反应混合物中，室温搅拌过夜；纯化得N3‑
PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu粉末；步骤4、合成PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu；向含N3‑
PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu的乙醇溶液中加入钯/碳，将反应混合物在高压氢化装置中在氢气压力条件下室温摇动反应；反应完全后，纯化得到PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu白色粉末；步骤5、合成CBZ
‑
BOC
‑
Lys
‑
PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu；向含有PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu和K2CO3的CH3CN溶液混合物中添加CBZ
‑
Lys(Boc)
‑
OSu，室温搅拌；反应完全后，纯化得到CBZ
‑
BOC
‑
Lys
‑
PEG
n
‑
Lys
‑
Urea
‑
Glu白色粉末；步骤6、BOC
‑
Lys
‑
PEG<...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺大林，管冰，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：