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一种酪醇-生物素小分子探针及其制备方法和应用技术

技术编号:28059006 阅读:2 留言:0更新日期:2021-04-14 13:33
本发明专利技术公开了一种酪醇

【技术实现步骤摘要】
一种酪醇

生物素小分子探针及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
,具体涉及一种酪醇

生物素小分子探针及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]酪醇(Tyrosol)是红景天苷的苷元,是红景天属植物中的主要活性成分之一,同时也是橄榄油中的主要酚类化合物之一,具有很强的抗氧化活性。酪醇在预防和治疗神经系统疾病,保护心脏、肝脏和肾脏,抑制炎症的发生,抑制氧化应激,抗血栓,抗动脉粥样,抗病原微生物,抗肿瘤等方面表现出良好的药理活性。氧化应激是缺血再灌注诱导心肌损伤的重要机制之一,缺血再灌注损伤导致ROS过度积累,并可触发心肌细胞死亡,从而导致心力衰竭。研究表明,酪醇可激活SIRT1/AMPK/eNOS信号通路,抑制氧化应激反应,有效地减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤。另外,酪醇还可以通过抑制ROS积累和ERK、JNK的激活,促进Hsp70表达,降低半胱天冬酶

8的水平,抑制缺血再灌注诱导的细胞凋亡,缓解心肌细胞的损伤。
[0003]综上所述,尽管酪醇在体外具有良好的抗氧化活性和缓解心肌细胞损伤的功效,但是其构效关系研究的较少,活性化合物的设计与合成是研究中心的难点,作用靶点和作用机制也不明确。因此,需要设计与合成具有生物活性的小分子探针,对酪醇作用靶点和治疗心肌细胞损伤的作用机制研究具有重要意义。生物素作为一种常见的标记基团,目前未见报道生物素

酪醇连接形成的“生物素

酪醇”小分子探针,从而钓取其作用靶点的实验报道。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术,本专利技术提供一种酪醇

生物素小分子探针及其制备方法和应用,以克服现有酪醇作用靶点和心肌细胞损伤保护作用机制研究的不足。
[0005]为了达到上述目的,本专利技术所采用的技术方案是:提供一种酪醇

生物素小分子探针,小分子探针的结构如式I所示,
[0006][0007]其中,n为1~5的整数。
[0008]酪醇小分子探针优选为以下化合物:
[0009][0010]本专利技术中的酪醇

生物素小分子探针制备路径如下:
[0011][0012]制备方法包括以下步骤:
[0013]S1:将式II所示化合物、式III所示化合物和碱按1:2~5:1~3的物质的量之比共溶于有机溶剂A中,拌匀后于30~100℃下搅拌反应10~20h,然后萃取、浓缩,得中间体IV;
[0014][0015]S2:将中间体IV、式V所示化合物和碱按1:0.6~1:1~3的物质的量之比共溶于有机溶剂B中,拌匀后于30~100℃下搅拌反应10~20h,然后萃取、浓缩、纯化,即得;
[0016][0017]制备方法在上述技术方案的基础上,还可以做如下进一步的改进。
[0018]进一步,式II所示化合物、式III所示化合物和碱按1:3:2的物质的量之比共溶于有机溶剂A中。
[0019]进一步,中间体IV、式V所示化合物和碱按1:0.8:2的物质的量之比共溶于有机溶剂B中。
[0020]进一步,碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6

甲基吡啶、哌啶、1,8

二氮杂二
环十一碳
‑7‑
烯、1,4

二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。
[0021]进一步,有机溶剂A为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰胺、二氧六环、丙酮中的一种或两种。有机溶剂A的用量以式II所示化合物计为5~15mL/g,优选10~12mL/g。
[0022]进一步,有机溶剂B为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰胺、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、1,2

二氯乙烷、氯仿中的一种或两种。有机溶剂B的用量以式II所示化合物计为5~15mL/g,优选7~9mL/g。
[0023]进一步,式V所示化合物的制备路径如下:
[0024][0025]制备方法包括以下步骤:
[0026]SS1:将式VI所示化合物、碘试剂和硝酸盐按1:0.1~0.5:0.1~1的质量比共溶于有机溶剂C中,拌匀后于室温下搅拌反应5~10h,然后萃取、浓缩,得式VII所示化合物;
[0027][0028]SS2:将式VII所示化合物溶于有机溶剂D中,然后加入加氢催化剂,加氢催化剂与式VII化合物的质量之比为1~4:20;再于20~60℃下向反应装置中通入氢气,反应4~10h,然后过滤、浓缩,即得。
[0029]进一步,碘试剂为双(叔丁基羰基氧)碘苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、[双(三氟乙酰氧基)碘代]五氟苯或二乙酰氧基碘苯;硝酸盐为六水合硝酸锌、九水合硝酸铁或三水合硝酸铜。
[0030]进一步,有机溶剂C为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2

二氯乙烷、氯仿、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、三氟乙醇中的一种或两种,有机溶剂C的用量以式VI所示化合物计为10~20mL/g,优选12~15mL/g;有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃中的至少一种,机溶剂D的用量以式VII所示化合物计为30~60mL/g,优选40~50mL/g。
[0031]进一步,加氢催化剂为雷尼镍或质量分数5%的Pd/C。
[0032]本专利技术中所制备出的酪醇

生物素小分子探针对缺氧复氧诱导的原代心肌细胞损伤具有良好的防治作用,可以用其制备相应的治疗药物。
[0033]本专利技术的有益效果是:
[0034]1.合成了以烷烃作为连接链、生物素作为报告基团的新型酪醇小分子探针。
[0035]2.该酪醇小分子探针具有良好的水溶性和心肌细胞损伤的保护效果,为酪醇“钓取”其靶点,研究作用机制提供基础和模板分子,具有重要的学术研究价值和应用前景。
[0036]3.本专利技术合成方法路线简短、操作简便、反应条件温和、选择性高,为复杂天然产物分子探针设计提供了更好的方法。
附图说明
[0037]图1为实施例14得到的化合物I的核磁氢谱图;
[0038]图2为实施例14得到的化合物I的核磁碳谱图;
[0039]图3为小分子探针对缺氧复氧诱导的原代心肌细胞损伤的保护效果图。
具体实施方式
[0040]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。
[0041]实施例1:2

硝基酪醇(VII)的制备
[0042][0043]在50mL圆底烧本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酪醇

生物素小分子探针,其特征在于:所述小分子探针的结构如式I所示,其中,n为1~5的整数。2.如权利要求1所述的酪醇

生物素小分子探针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:S1:将式II所示化合物、式III所示化合物和碱按1:2~5:1~3的物质的量之比共溶于有机溶剂A中,拌匀后于30~100℃下搅拌反应10~20h,然后萃取、浓缩,得中间体IV;S2:将中间体IV、式V所示化合物和碱按1:0.6~1:1~3的物质的量之比共溶于有机溶剂B中,拌匀后于30~100℃下搅拌反应10~20h,然后萃取、浓缩、纯化,即得;3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6

甲基吡啶、哌啶、1,8

二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、1,4

二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂A为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰胺、二氧六环、丙酮中的一种或两种。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂B为四氢呋喃、2

甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员:王书芳王毅张兴贤
申请(专利权)人:浙江大学
类型:发明
国别省市:

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