一种瑞卢戈利或其盐的合成方法技术

本发明专利技术提供的瑞卢戈利或与其盐的合成方法包括以1

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利或其盐的合成方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及用于制备瑞卢戈利的新方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(Relugolix)是由Myovant公司和日本武田制药研发的一种每日一次口服的小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。Myovant公司正在研究瑞卢戈利治疗一些由性激素介导的疾病，目前重度月经出血的子宫肌瘤的III期临床试验也正在进行中，一旦获成功，将极具市场前景。
[0003]瑞卢戈利化学名为：1
‑
(4
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑5‑
((二甲氨基)甲基)
‑3‑
(6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
基)
‑
2,4
‑
二氧
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)苯基)
‑3‑
甲氧基脲。结构式如下：
[0004][0005]J.Med.Chem.2011年54卷4998页报道了瑞卢戈利的合成方法，利用2
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑5‑
(4
‑
硝基苯基)噻吩
‑3‑
甲酸乙酯为原料，先使用氯甲酸乙酯保护氨基，然后与2,6
>‑
二氟苄氯在碱作用下缩合，先经过溴化后再与2
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙胺缩合得到中间体2
‑
((2,6
‑
二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)
‑4‑
(((2
‑
甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)
‑5‑
(4
‑
硝基苯基)噻吩
‑3‑
甲酸乙酯。该中间体先通过钯碳氢化还原硝基，接着和羰基二咪唑和O
‑
甲基羟胺完成缩合反应，经过水解后再与6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
胺完成缩合环化反应，最后再完成氨保护基替换反应得到瑞卢戈利产品，合成路线如下所示：
[0006][0007]中国公开号CN104703992A公开的方法是直接利用2
‑
((2,6
‑
二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基)
‑4‑
甲基
‑5‑
(4
‑
硝基苯基)噻吩
‑3‑
甲酸乙酯经过溴代后与二甲胺缩合，然后酯基水解得到2
‑
((2,6
‑
二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基)
‑4‑
((二甲基氨基)甲基)
‑5‑
(4
‑
硝基苯基)噻吩
‑3‑
甲酸，接着与6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
胺盐酸盐反应缩合，再利用甲醇钠分子内环合反应，然后硝基还原，最后和羰基二咪唑和O
‑
甲基羟胺完成缩合反应得到最终产品，合成路线如下所示：
[0008][0009]上述两条路线初始原料成本较高，路线步骤过长，工艺比较繁琐，放大生产路线成本较高。芳环甲基溴化反应需要利用NBS在自由基催化下进行，反应选择性差，收率较低，而且容易过度溴化产生二溴杂质；6
‑
甲氧基哒嗪
‑3‑
胺与羧酸的缩合反应比较困难，缩合剂特殊价格昂贵成本较高；最后芳胺在CDI作用下与O
‑
甲基羟胺缩合这一步骤容易产生二聚杂质，且二聚杂质在成品中很难除净。总之仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成瑞卢戈利。

技术实现思路

[0010]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种瑞卢戈利及其中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产，路线如下：
[0011]本专利技术目的之一提供瑞卢戈利盐形式，结构如下所示：
[0012][0013]本专利技术目的之二提供瑞卢戈利或其盐的两种合成方法，采用如下的技术方案：
[0014]方法一：
[0015]一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，包括如下步骤：
[0016](1)将中间体化合物11在还原剂作用下还原并成盐得到瑞卢戈利中间体化合物12；
[0017][0018](2)将中间体式12在有机碱的作用下与甲氧基异氰酸酯发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利化合物14；
[0019][0020]H
x
A代表x元酸，其中，x＝1，一元酸HA选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；其中，x＝2，二元酸H2A选自硫酸、草酸、马来酸或(D,L)
‑
酒石酸；其中，x＝3，三元酸H3A选自磷酸。
[0021]进一步地，所述的步骤(1)还原反应还原剂选自水合肼、氢气、锌粉或铁粉；不加催化剂或加催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍或氯化铁；不加添加剂或添加剂选自盐酸、醋酸或氯化铵；反应溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为0～90℃。
[0022]进一步地，所述的步骤(2)缩合反应有机碱碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮。反应温度为
‑
10～60℃；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂；成盐温度为
‑
20～110℃。
[0023]方法二：
[0024]一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，包括将中间体化合物11在催化剂作用下用氢气还原并一锅法与O
‑
甲基羟胺羰基缩合物化合物13发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利产品14；
[0025][0026]具体的，Lg基团表示为咪唑基、苯氧基或五氟苯氧基。
[0027]进一步地，所述的还原环合一锅法反应加催化剂选自钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为0～90℃；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自
乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.瑞卢戈利盐形式，结构如下所示：2.一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将中间体化合物11在还原剂作用下还原并成盐得到瑞卢戈利中间体化合物12；(2)将中间体式12在有机碱的作用下与甲氧基异氰酸酯发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利化合物14；
H
x
A代表x元酸，其中，x＝1，一元酸HA选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；其中，x＝2，二元酸H2A选自硫酸、草酸、马来酸或(D,L)
‑
酒石酸；其中，x＝3，三元酸H3A选自磷酸。3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)还原反应还原剂选自水合肼、氢气、锌粉或铁粉；不加催化剂或加催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍或氯化铁；不加添加剂或添加剂选自盐酸、醋酸或氯化铵；反应溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；所述的步骤(2)缩合反应有机碱碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。4.一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于包括将中间体化合物11在催化剂作用下用氢气还原并一锅法与O
‑
甲基羟胺羰基缩合物化合物13发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利产品14；其中，Lg基团表示为咪唑基、苯氧基或五氟苯氧基。5.根据权利要求4所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述的还原环合一锅法反应加催化剂选自钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔
丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。6.根据权利要求2或4所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特在在于中间体化合物11的合成方法包括将中间体化合物9和中间体化合物10在铜盐和配体的催化下进行Ullmann偶联反应得到中间体化合物11；7.根据权利要求6所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述Ullmann偶联反应选用的催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；配体选自TMEPA、N,N
‑
二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L
‑
脯氨酸或1,10
‑
菲啰啉；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸得到产品的草酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。8.根据权利要求6所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，刘巧灵，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：