【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用NLRP3拮抗剂治疗对TNF抑制剂有抗性的受试者或针对所述患者选择治疗的方法
[0001]本披露部分地涉及治疗受试者的方法，所述方法包括施用NLRP3拮抗剂。本披露还部分地涉及用于在受试者中治疗TFNα相关疾病和抗TNFα抗性的方法、组合和组合物，所述方法、组合和组合物包括施用NLRP3拮抗剂、NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂、或包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合物。
技术介绍
[0002]NLRP3炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒
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威尔斯(Muckle
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Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)，和新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)是已报道与NLRP3的功能获得性突变相关的适应证的实例。
[0003]NLRP3中的改变与多种复杂疾病的发病有关，包括但不限于肠道疾病(例如，克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、炎症性肠...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF
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α介导的病症，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。2.用于根据权利要求1所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述受试者对用抗TNFα剂的治疗有抗性。3.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是肠道疾病或障碍。4.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。5.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是炎症性肠病。6.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是克罗恩病或溃疡性结肠炎。7.一种药物组合物，其包含NLRP3拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于根据任何前述权利要求所述使用。8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含抗TNFα剂，优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、培戈
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瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。9.一种NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的药物组合，用于根据权利要求1至6中任一项所述使用，优选地其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、培戈
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瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。10.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：a.鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且b.向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。11.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(b)进一步包括相比于参考水平鉴定所述受试者为在从所述受试者获得的细胞中，还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高。13.根据权利要求11所述的方法，其中相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述NLRP3炎性小体活性是以下中的任一项：IL
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18或IL
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1β的分泌；半胱天冬酶
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1活性；脂质运载蛋白
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2；S100A8；和S100A9。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原
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1蛋白、和半胱天冬酶
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1蛋白中的一种或多种的水平。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原
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1mRNA中的一种或多种的水平。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞
的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原
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1蛋白、和半胱天冬酶
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1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。17.根据权利要求13所述的方法，其中所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原
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1mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，除所述NLRP3拮抗剂外，所述方法进一步包括施用治疗有效量的抗TNFα剂。19.一种降低在有需要的受试者中对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法，所述方法包括：a.向有需要的受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂和治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体基本上同时施用。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体配制成单一剂型。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体在施用所述抗TNFα剂之前施用于所述受试者。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗TNFα剂在施用所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体之前施用于所述受试者。24.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向相比于参考水平，鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。25.根据权利要求10至24中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍选自由以下组成的组：镰状细胞疾病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、白塞氏病、多发性大动脉炎、动脉粥样硬化、痛风、牛皮癣、感染性疾病、哮喘、消化性溃疡、牙周炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、系统性红斑狼疮、肾炎、阑尾炎、滑囊炎、膀胱炎、脑炎、牙龈炎、脑膜炎、脊髓炎、神经炎、咽炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸附睾炎、扁桃体炎、尿道炎、血管炎、阴道炎、乳糜泻、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、间质性膀胱炎、扁平苔癣、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植物抗宿主病、血管炎、变态反应、癌症、HIV、AIDS、硬皮病、舍格伦综合征、抗磷脂抗体综合征、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、妊娠性天疱疮、硬化性苔癣、线性IgA疾病、硬斑病、寻常性天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、哈二氏
病、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、爱迪生氏病、自身免疫多内分泌腺病综合征1型、2型或3型、自身免疫性胰腺炎、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、干燥综合征、自身免疫性肠病、显微镜性结肠炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、原发性混合型冷球蛋白血症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症、成人发作斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物狼疮、肌健端炎相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、IgG4相关的疾病、幼年型关节炎、莱姆病、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、罗二氏综合征、帕森吉
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特纳综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、肉状瘤病、施尼茨勒综合征、未分化结缔组织病、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎、急性运动性轴索神经病、抗N
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甲基
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D
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天门冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化、比克斯塔夫氏脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征、桥本脑病、自发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特
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伊顿肌无力综合征、多发性硬化症、奥舒兰综合征、与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍、渐进性炎症神经病变、不安腿综合征、僵人综合征、西登哈姆舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、柯根氏综合征、格雷夫斯眼病、中间体葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视神经脊髓炎、眼球阵挛
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肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、痛性眼肌麻痹综合征、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病、白塞氏病、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病、巨细胞动脉炎、肉芽肿伴多血管炎、IgA血管炎、川崎氏病、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。28.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍是炎症性肠综合征。29.根据权利要求10
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28中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段，或可溶性TNFα受体。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和培戈
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瑟托利珠单抗。根据权利要求10
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28中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα剂是以下中的任一项：TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂；抑制性核酸；或融合蛋白。31.根据权利要求10
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30中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、或核酶。33.根据权利要求10
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30中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是具有式I
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XII中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐。34.根据权利要求1
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86中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是表1
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18中任一项
所示的化合物，或其药学上可接受的盐。35.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者...
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